小头畸形、癫痫和糖尿病综合征 1; MEDS1

• MEDS

▼ 描述

小头畸形、癫痫和糖尿病综合征 1（MEDS1） 是一种常染色体隐性遗传神经发育障碍，其特征为小头畸形、简化回旋模式、严重癫痫和婴儿糖尿病（Poulton 等人的总结，2011）。

小头畸形、癫痫和糖尿病综合征的遗传异质性

MEDS2（619278） 是由染色体 5q31 上的 YIPF5 基因（611483） 突变引起的。

▼ 临床特征

德维特等人（2006） 和 Poulton 等人（2011） 报道了一名由摩洛哥近亲父母所生的男婴，患有小头畸形综合症。他出生时的头围比平均值低 2.5 个标准差，2 个月时则比平均值低 3 个标准差。他患有发育迟缓、肌张力低下、癫痫、肥胖、糖尿病和疑似性腺功能减退症。脑部 MRI 显示简化的脑回模式，脑电图显示高度节律失常。糖尿病和癫痫发作难以控制，他在 18 个月大时去世。波尔顿等人（2011）报道了阿根廷的另一个近亲家庭患有类似的疾病。指示病例患有小头畸形、简化回旋模式、难治性癫痫发作和婴儿糖尿病。他在 27 个月岁时去世。一名年长患病同胞的尸检显示，其患有极度小头畸形，并伴有脑回极度简化。显微镜检查显示皮质神经元数量减少、髓鞘形成不足和细胞凋亡。胰腺显示出很少的小胰岛，其中有很少的胰岛素阳性β细胞。

阿卜杜勒-萨拉姆等人（2012） 报道了来自 2 个无关的近亲埃及家庭的 4 名 MEDS 患者。所有患者在出生后不久就出现新生儿永久性糖尿病，并且精神运动发育严重迟缓。一些患者患有新生儿黄疸。在出生后的最初几个月内，所有患者均出现癫痫发作，包括肌强直和强直阵挛，与多尖峰和慢波相关，脑电图显示有爆发抑制模式。出生后第一年的体格检查显示小头畸形（范围 -3.6 至 -9 SD）与多种畸形特征相关，例如前额短、双颞叶狭窄、鼻孔前倾、脸颊浮肿、人中深、上唇凹陷、上颚狭窄和牙龈肥厚。脑成像显示简化的回转模式、皮质萎缩、胼胝体发育不全或发育不全，伴有不同程度的小脑蚓部发育不全。所有患者都有骨骼异常，包括骨质减少、骨骼细长、皮质薄，有时还有病理性骨折。更多可变的附加特征包括一名患有多毛症、睾丸未降和阴囊发育不良的男孩，以及一名患有视神经萎缩的女孩。实验室研究显示，部分患者肝酶异常，所有患者均出现微量白蛋白尿。其中 3 名儿童受影响更严重，几乎没有发育进展，2 名儿童严重轴向肌张力低下，需要胃饲。这 3 名儿童在 5 岁前死亡，其中 2 名儿童反复呼吸道感染并死于肺炎。第四个孩子在 2 个月大时，肌张力、原始反射、视觉固定和社交微笑均正常。阿卜杜勒-萨拉姆等人（2012） 指出与 Wolcott-Rallison 综合征（226980） 的表型重叠，这是由 EIF2AK3 基因（604032） 突变引起的。

沙莱夫等人（2014） 报告了一个由无亲属关系的父母所生的男孩患有 MEDS。妊娠 23 周时产前超声检查发现双颞部狭窄，患者出生时表现出小头畸形（-4 SD）。他在 2 个月左右时出现了与高度节律失常相关的顽固性全身性癫痫发作，不久后被诊断出患有糖尿病。他基本上没有精神运动发育、皮质失明和缺乏社交微笑。脑成像显示出简化的脑回模式。4岁时，体格检查显示睾丸回缩，面容粗糙，脸颊大，睑裂长，嘴小，人中厚，耳轮过度折叠，多毛，手指变细。他无法言语或自主运动，但糖尿病得到了很好的控制。

▼ 遗传

Poulton等人报告的MEDS1在家族中的遗传模式（2011） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

通过纯合性作图，然后对 2 个具有 MEDS1 的近亲家族进行候选基因测序，Poulton 等人（2011） 鉴定了 IER3IP1 基因中的不同纯合突变（V21G，609382.0001 和 L78P，609382.0002）。波尔顿等人（2011） 得出的结论是，这种疾病是由于细胞凋亡异常增加造成的。

Abdel-Salam 等人在来自 2 个无关的近亲埃及家庭的 4 名 MEDS1 患者中（2012） 鉴定了 IER3IP1 基因中 L78P 突变的纯合性。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。没有对该变体进行功能研究。

Shalev 等人在一名患有 MEDS1 的男孩中（2014） 鉴定了 IER3IP1 基因中的复合杂合突变：V21G 和 c.79delT（609382.0003）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。V21G 突变遗传自未受影响的父亲，其具有利比亚-丹吉尔混血血统，而 c.79delT 突变则遗传自未受影响的母亲，其具有德系犹太人/西班牙/法国混血血统。没有进行变体的功能研究。