恐慌症1; PAND1
- 恐慌症易感性位点，13q 染色体相关
此条目中代表的其他实体：
- 伴有膀胱疾病的恐慌症（包括）
- 伴有关节松弛的恐慌症（包括）
细胞遗传学定位：13q22-q32 基因组坐标（GRCh38）：13:76,700,000-101,100,000
▼ 说明
DSM-IV（美国精神病学协会，1994）将惊恐障碍定义为自发的、意外的惊恐发作，随后对再次惊恐发作持续担心、担心和焦虑。恐慌发作被定义为一段不连续的强烈恐惧或不适的时期，其中至少满足 13 种症状标准中的 4 种，这些症状突然出现并在 10 分钟内达到峰值。其中一些标准包括心悸、出汗、窒息感、害怕失去控制和害怕死亡。惊恐障碍分为伴有或不伴有广场恐惧症的惊恐障碍。然而，广场恐惧症也可能在没有惊恐障碍的情况下发生，并且惊恐发作也可能在没有惊恐障碍的情况下发生。抑郁症和成瘾性疾病的合并症很常见。
巴洛等人(1994)以及Smoller 和 Tsuang (1998)指出，由于诊断标准仍然纯粹是临床的，因此焦虑症（例如惊恐障碍）的分类学存在争议且不断发展。因此，由于难以在更广泛的焦虑症背景下描绘重叠的表型，因此很难进行遗传学研究。例如，恐慌可能与特定的恐惧症重叠，恐慌和焦虑或抑郁的不同表达，或者家庭内的表型。过去（1980 年 DSM-III 之前）使用术语“焦虑神经症”和“恐惧神经症”来涵盖所有这些疾病。Smoller 和 Tsuang (1998)提出，维度人格特征，如害羞、行为抑制和神经质（见607834），可以用来定义焦虑表型。
舒马赫等人(2011)对恐慌症的遗传学进行了回顾。他们指出，与其他精神疾病有很高的合并症（80%），包括广场恐惧症、情绪障碍、药物滥用和其他焦虑症。相关的人格特征包括焦虑敏感性、行为抑制、神经质和避免伤害。女性更容易患上这种疾病，平均发病年龄为 23.6 岁。
恐慌症易感性的遗传异质性
对恐慌症 1 ( PAND1 ) 的易感性已被映射到染色体 13q。另请参见映射到 9 号染色体的PAND2 ( 607853 ) 和映射到 4 号染色体的PAND3 ( 609985 )。
▼ 遗传
与许多其他复杂的行为特征一样，恐慌症可能是由多个基因座而不是单个基因座的相互作用引起的。
有相当多的证据表明，一般焦虑症，特别是惊恐发作有家族因素。科恩等人(1951)报道了一项关于一种疾病的开创性研究，他们将其称为神经循环无力（NCA；也称为焦虑神经症、努力综合症）。对 139 名神经循环衰弱患者和 80 名对照受试者的家庭进行了调查。提供了有关诊断标准以及这些病例的结果的详细信息。慢性神经循环衰弱患者的亲属中该疾病的患病率较高，但急性 NCA 患者的患病率几乎没有增加（如果有的话）。在没有该疾病的对照受试者的一级亲属中，仅发现 1 例 NCA 病例。在慢性 NCA 患者的家庭中，当父母均未受到影响时，27.5% 的后代受到影响；当 1 位父母受到影响时，37.7% 受到影响；当父母双方都受到影响时，61.9% 的人受到 NCA 的影响。在有 NCA 患者的家庭中，患有 NCA 的母亲 (54.8%) 多于父亲 (17.5%)。与对照组的父亲相比，NCA 患者的父亲酗酒的患病率较高。科恩等人(1951)认为酗酒的父亲可能是 NCA 的典型代表。他们认为简单的模仿，即复制，无法解释这种疾病的高家族患病率。这些数据似乎最符合显性遗传。
诺伊斯等人(1978)报道称，患有该疾病的患者的一级亲属患“焦虑性神经症”的风险为 18%，而对照组为 3%。保罗斯等人(1980)分析了 19 个患有恐慌症的家族，得出结论认为这种分离表明是常染色体显性遗传。19个亲属中的7个是通过先证者确定的，该先证者除了惊恐障碍外还患有二尖瓣脱垂。常染色体显性遗传也得到其他 12 个家系的支持。
Torgersen (1983)在一项针对 32 对同卵双胞胎 (MZ) 和 53 对成年同性双胞胎的研究中发现，同卵双胞胎中焦虑症的发生率是异卵双胞胎的两倍。在同卵双胞胎中，惊恐障碍和广场恐怖症伴惊恐发作的频率是同卵双胞胎的 5 倍多。广泛性焦虑症的遗传因素并不明显。在一项针对 40 名广场恐惧症患者和 40 名恐慌症患者的家庭研究中，Noyes 等人(1986)表明，广场恐惧症患者的亲属(8.3%)和惊恐障碍患者的亲属(17.3%)患惊恐障碍的风险增加。广场恐惧症患者的亲属（11.6%）的广场恐惧症风险也增加，但惊恐障碍患者的亲属则没有增加（1.9%）。在亲属中没有发现更大的情感障碍风险。作者认为广场恐惧症可能是恐慌症的一种更严重的变体。
Hopper 等人在一项针对 117 名患有恐慌症的先证者的研究中(1987)发现，受影响的父母或同胞的存在会使患恐慌症的风险增加大约 5 倍。尽管他们指出家族聚集与遗传假设一致，但他们认为这也可以用共同的家庭环境因素来解释。
斯克雷等人(1993)提出，在 20 名同卵双胞胎和 29 名异卵双胞胎中，惊恐障碍、广泛性焦虑障碍和创伤后应激障碍 (PTSD) 的病因学中存在遗传因素。在 120 对双胞胎中，Perna 等人(1997)发现，同卵双胞胎惊恐障碍的一致性显着高于同卵双胞胎（73% vs 0%），但自发惊恐发作的一致性则不然（57% vs 43%），这证实了遗传因素在惊恐障碍中的作用。Goldstein 等人在一项针对 152 名患有恐慌症的先证者的研究中(1997)发现先证者的成年一级亲属在20岁之前或20岁之后发病的恐慌症风险分别增加17倍和6倍。作者得出的结论是，发病年龄可能有助于区分惊恐障碍的家族亚型。
Middeldorp 等人对 2,287 名澳大利亚双胞胎和 1,185 名荷兰双胞胎及同胞进行了一项研究(2005)发现广泛性焦虑症的相关性为 0.20，社交恐惧症的相关性为 0.25，由此得出的遗传力估计上限分别为 40% 和 50%。伴有或不伴有广场恐惧症的惊恐障碍的相关性为 0.23，仅同性同胞的遗传力估计值为 46%，这表明男性和女性的家族因素不同。
在评论中，舒马赫等人(2011)指出，恐慌症的遗传力估计为 48%，大多数病例表现出复杂的遗传性。
与膀胱/肾脏疾病相关的恐慌症候群
Weissman 等人 在一项针对 34 个患有恐慌症的家庭的研究中(2000)确定了一个由 19 个家庭组成的亚组，这些家庭患有“综合症”，包括膀胱或肾脏疾病、甲状腺问题、偏头痛和其他严重头痛以及二尖瓣脱垂。并非所有患有这种“综合症”的人都患有恐慌症。膀胱和肾脏问题包括频繁感染、5 岁后遗尿、尿频或尿潴留以及罕见的结构异常。此外，作者完成了一项针对间质性膀胱炎患者的病例对照研究，发现惊恐障碍的发病率较高。与对照组相比，间质性膀胱炎患者的家庭成员，无论是否患有恐慌症，患“综合症”的几率都较高。
伴有关节松弛的恐慌症
格拉塔科斯等人(2001)研究了 7 个家系，其中多个成员都受到恐慌/恐惧症和关节松弛的影响。20名患者患有惊恐障碍（10名无广场恐惧症，10名有广场恐惧症），8名患有广场恐惧症，32名患有社交恐惧症，50名患有单纯恐惧症，65名患有关节松弛症；一些患者有超过 1 种表型。对 10 名患者进行的细胞遗传学研究显示，所有样本中 15q24-q26 处均存在间质重复，称为 DUP25。对所有 93 个可用样本的 FISH 分析在 67 名患者 (72%) 中检测到了 DUP25。鉴定出三种不同形式的 DUP25：直接和反向形式的“端粒”重复（79% 的个体）、“着丝粒”重复（直接），探针信号位于 15q22（16%），以及重复（5%）。在大约 7% 的对照组中检测到 DUP25。家系中 90% 被诊断患有一种或多种焦虑症的患者患有 DUP25。所有伴有或不伴有广场恐惧症的惊恐障碍患者以及所有患有社交恐惧症的患者都携带 DUP25。87% 的关节松弛受试者中发现了 DUP25。相反，DUP25 的外显率并不完全，恐慌症（伴或不伴广场恐惧症）的外显率为 37%，社交恐惧症的外显率为 40%，单纯恐惧症的外显率为 48%，关节松弛的外显率为 63%。总体而言，20% 的 DUP25 受试者没有任何焦虑表型。格拉塔科斯等人(2001)通过在 70 名不相关的惊恐障碍/广场恐惧症患者中的 68 名中检测到 DUP25，重复了他们的发现，而 189 名对照样本中的 14 名有重复。嵌合现象、同一家族内不同形式的 DUP25、以及 15q24-q26 标记与 DUP25 和精神表型不分离，表明致病突变的非孟德尔机制。格拉塔科斯等人(2001)提出 DUP25 是包括恐慌和恐惧症以及关节松弛在内的临床表型的易感因素。塔宾纳等人(2003)使用了Gratacos 等人的实验方法(2001)对英国南部地区 16 名恐慌/焦虑症患者和对照组受试者进行的一项研究。在任何患者或对照中均未观察到 DUP25。
舒马赫等人(2003)使用定量实时 PCR 方法测试了 50 名恐慌症患者和 50 名对照样本中 DUP25 的存在。与Gratacos 等人的发现相反(2001)，他们的结果与 DUP25 的缺失相一致，并且在患者和对照之间没有检测到显着差异。
Zhu等人利用分子基因剂量分析和FISH研究了26名无关的惊恐障碍患者的淋巴母细胞(2004)发现 DUP25 与惊恐障碍没有关联。作者指出，许多因素会影响 FISH 分析，包括染色体制备、探针大小和探针内重复 DNA 序列的含量，并表明Gratacos 等人的发现。（2001）可能是错误的。
▼ 测绘
13q 染色体上的恐慌症 1 ( PAND1 )
韦斯曼等人(2000)认为与膀胱疾病相关的惊恐障碍可能代表惊恐障碍的一种亚型。当恐慌被认为是受影响的表型时，对具有该特定表型的受影响家族进行连锁分析，在染色体 13q 上的标记 D13S779 处产生的最大 lod 得分为 3.6。当具有 1 种或多种“综合症”状况的个体被认为受到影响时，得分为 4.2。仅患有惊恐障碍的 15 个家庭在同一位点就提供了负 Lod 分数。
同一个小组（Hamilton 等人，2003 年）又确定了另外 41 个家庭，其中成员患有恐慌症/膀胱综合征。使用单位点和多点分析方法，他们在显性遗传模型和广泛的表型定义下发现了 22 号染色体（D22S445 的 hlod 得分 = 4.11）和 13q 染色体（D13S793 的 hlod 得分 = 3.57）上的显着连锁。多点分析不支持对22号染色体的观察。13号染色体的研究结果得到了多点研究结果的证实，并扩展了之前对19个家族的研究结果。结果表明，13q 上以及 22 号染色体上也可能存在影响这种多效性综合征易感性的基因。
全基因组作图研究
在对患有恐慌症的家庭进行全基因组扫描时，Knowles 等人(1998)鉴定了染色体 7p15 上的一个位点，在常染色体隐性遗传模式下，标记 D7S435 处的 lod 得分为 1.71。克罗等人(2001)在 23 个家族的全基因组扫描中，还在 7p15 处发现了恐慌症的潜在易感位点（D7S2846 的 lod 评分 = 2.23）。Logue 等人使用基于直接测量连锁后验概率 (PPL) 的贝叶斯替代方法进行连锁分析(2003)重新分析了Crowe 等人收集的数据。（2001）。他们报告了 7p 染色体上恐慌症基因座的“更清晰的证据”（与标记 D7S521 连锁的概率为 80%）。还有人建议在 16 号染色体上靠近标记 D16S749 处存在第二个基因座。
汉密尔顿等人(2002)提出的证据表明，22 号染色体上的 COMT 基因附近存在惊恐障碍的易感位点（标记 D22S944 处的 lod 得分 = 2.93）。
▼ 分子遗传学
与染色体 22q11 上的 COMT 基因相关
吴等人(2002)研究了 51 名符合 DSM-IV 惊恐障碍标准的患者和 45 名健康对照受试者，了解染色体 22q11 上 COMT 基因 ( 116790.0001 ) 的 val158-to-met (V158M) 多态性。惊恐障碍患者的 met/met 基因型频率（与酶活性较低相关）显着高于健康受试者（19.6% vs 2.2%，Yates 校正后 p 小于 0.04）。此外，惊恐障碍与met等位基因显着相关（38.2% vs 18.9%，Yates校正后p小于0.005）。具有met/met基因型的惊恐障碍患者的治疗反应比其他基因型的患者差。吴等人(2002)得出结论，COMT 活性可能与惊恐障碍的易感性和对药物的治疗反应有关。
Ohara 等人在 108 名患有焦虑症的日本患者中，其中 29 名患有恐慌症(1998)发现与 COMT V158M 多态性没有关联。
▼ 动物模型
约翰逊等人(2010)表明食欲素 (HCRT; 602358 ) 可能与惊恐障碍和焦虑有关 (参见607834 )，这两种疾病都与觉醒增加、过度警觉和自主神经系统刺激有关。惊恐障碍大鼠模型显示，与非惊恐大鼠相比，给予乳酸钠后，下丘脑背内侧-周部 Hcrt 阳性细胞的激活增加，这与焦虑行为相关。这种反应可以通过针对 Hcrt 基因的 siRNA 以及直接注射到终纹中的Hcrt 受体 (HCRTR1; 602392 ) 拮抗剂来减弱。这些减弱作用类似于苯二氮卓类药物的治疗，导致 GABA 活性增加。最后，与对照组相比，53 名恐慌性焦虑患者的脑脊液中食欲素水平升高，表明食欲素系统可能参与恐慌性焦虑的病理生理学。
