无远端同源基因 3; DLX3

HGNC 批准的基因符号：DLX3

细胞遗传学位置：17q21.33 基因组坐标（GRCh38）：17:49,990,004-49,995,223（来自 NCBI）

▼ 描述

Distal-less 基因家族，包括 DLX3，包含至少 6 个不同的成员，它们共享与果蝇 Distal-less（Dll）基因中相似的同源基因序列。

▼ 克隆和表达

Price 等（1998）克隆并测序了DLX3基因。推导的 288 个氨基酸蛋白质在其 C 末端区域包含同源框。人DLX3与小鼠Dlx3具有98%的同一性，人DLX3的同源结构域与小鼠、墨西哥蝾螈（axolotl）、蝾螈、斑马鱼和爪蟾Dlx3的同源结构域具有100%的同一性。Northern 印迹分析在人胎盘中检测到 2.5 kb 的转录物。

▼ 基因结构

Price 等（1998）确定DLX3基因含有3个编码外显子。

▼ 基因功能

Hassan 等人（2004）发现 Msx2（123101）、Dlx3、Dlx5（600028）和 Runx2（600211）调节小鼠胚胎中骨钙素（OC）（BGLAP; 112260）的表达，因此与骨形成的控制有关。Msx2 与转录抑制的 OC 染色质相关，Dlx3 和 Dlx5 与 Runx2 一起启动 OC 转录。在第二次调节转换中，Dlx3 关联减少，Dlx5 募集增加，与成骨细胞分化的矿化阶段一致。OC 启动子中 Dlx3 和 Dlx5 的出现与 RNA 聚合酶 II 占据增加所代表的转录增加相关。

▼ 测绘

使用体细胞混合作图面板和 FISH，Scherer 等人（1995）将人类 DLX3 基因定位到染色体 17q21.3-q22。中村等人（1996）发现人类 DLX3 和 DLX4（601911）在 17 号染色体上相距 10 kb。DLX3 与 HOX2 基因簇（例如 HOX2A；142960）位于相同的一般区域，而 DLX1 和 DLX2 与 2 号染色体上的 HOX4 簇（例如 HOX4A；142980）同线，DLX5 和 DLX6 位点位于7q 上 HOX1 簇（例如 HOX1A；142950）附近。这些观察结果为人类 2、7 和 17 号染色体之间的同源关系提供了另一个证据。

▼ 分子遗传学

Price 等（1998）指出，毛齿骨综合征（TDO; 190320）定位于染色体 17q21，该区域包括远端较少同源基因基因家族的 2 个成员 DLX3 和 DLX7（也称为 DLX4; 601911）。他们在 DLX3 基因中发现了一个 4 bp 缺失（600525.0001），该缺失与 6 个家族的 TDO 表型相关。

牙釉质生成不全，发育不全型，伴有牛牙症（AI4; AIHHT; 104510）是一种与牙釉质缺陷和牙髓腔扩大相关的常染色体显性性状。董等人（2005）研究了一个该疾病已遗传 3 代的家庭，其中 5 个同胞中有 11 名受影响者，其中有 1 例是男性间遗传。连锁分析将表型对应到染色体 17q21-q22（lod 评分 = 3.3），突变分析发现与该疾病相关的 DLX3 基因中存在 2 bp 缺失（560delCT；600525.0002）。这是首次报道 DLX3 同源域内的突变；DLX3 中与 TDO 相关的 4-bp 缺失位于同源域之外。董等人（2005）得出结论认为 TDO 和某些形式的 AIHHT 是等位基因。

赖特等人（2008）分析了一个具有减弱的TDO表型的3代家族中的DLX3基因，并鉴定了所有受影响个体中560delCT突变的杂合性。注意到该家族中受影响的个体在头发、牙齿和骨骼方面发生了变化，尽管程度比 4-bp 缺失个体（600525.0001）的变化要小，作者得出结论，这种突变导致 TDO 具有减弱的表型，而不是之前报道的 AIHHT。

▼ 动物模型

Morasso 等人（1999）发现小鼠 Dlx3 基因的定向删除导致第 9.5 天到第 10 天之间的胚胎死亡，因为胎盘缺陷改变了迷路层的发育。原位杂交显示，Dlx3基因最初在胎盘外锥细胞和绒毛膜板中表达，随后在绒毛尿囊胎盘的迷路滋养层中表达，其中在Dlx3 -/- 胚胎中观察到主要缺陷。他们发现，到发育第 10.5 天，受影响的胎盘组织中配对样同源域基因 Esx1 的表达强烈下调，这表明 Dlx3 是维持 Esx1 表达、正常胎盘形态发生和胚胎存活所必需的。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.

0001 三齿齿骨综合征
DLX3、4-BP DEL、NT3198
在 6 个三齿骨综合征（TDO; 190320）家系的所有受影响成员中，Price 等人（1998）发现DLX3基因的1个等位基因中从核苷酸3198开始的4G核苷酸缺失。删除导致DLX3 3-prime末端部分发生移码，但同源结构域保持完整。缺失等位基因中核苷酸 3398 处存在框内终止密码子；这产生了比正常 DLX3 蛋白短 32 个氨基酸的突变蛋白。TDO 患者最明显的临床表现是牛牙症和牙齿釉质缺陷。在早期小鼠牙齿形成中，Dlx3 主要在牙齿的神经嵴衍生的间充质成分中表达，该成分随后会形成牙本质和牙髓。小鼠出生前胡须和毛囊强烈表达Dlx3，其次是出生后表达减少。这可能与 TDO 患者出生时观察到的卷曲头发有关，超过一半的病例在婴儿期头发会变直。TDO 患者的颅骨变化比头发和牙齿异常更难以理解，但在鳃弓的致密间质中检测到了小鼠 Dlx3 表达，随后这些间质凝结并骨化形成颅骨和面部骨骼。

普莱斯等人（1998）在弗吉尼亚家族中发现了相同的 4-bp 缺失。在 6 个原始家族和弗吉尼亚家族的所有受影响受试者中，鉴定出了围绕 DLX3 基因的 3 个标记的常见单倍型。普莱斯等人（1998）得出结论，这些家族中所有受影响的个体都从共同祖先遗传了相同的 DLX3 基因缺失。

.0002 釉质形成不完善，IV 型
三齿牙骨综合征，包括
DLX3、2-BP DEL、560CT
在 3 代家族的受影响成员中，患有釉质形成不完善、发育不全型、牛牙症（AI4；104510），呈常染色体显性谱系模式，Dong 等人（2005）在 DLX3 基因 560delCT 中发现了一个 2 bp 的缺失，导致移码改变了 DNA 结合同源域的最后 2 个氨基酸，并引入了一个提前终止密码子，将蛋白质截断了 88 个氨基酸。

Wright 等人在具有 TDO 减毒表型的 3 代家庭的 7 名受影响成员中（2008）鉴定了 DLX3 基因中 560delCT 突变的杂合性。在 5 名未受影响的家庭成员中未发现该突变。作者注意到，该家族中受影响的个体的头发变化与 4 bp 缺失（600525.0001）的个体相似，牙齿和骨骼也发生变化，尽管程度较轻，作者得出结论，这种突变导致 TDO 具有减弱的表型，而不是之前报道的 AIHHT。