ATP 酶，H+ 转运，溶酶体，V0 亚基 A2; ATP6V0A2

A2V-ATP酶

HGNC 批准的基因符号：ATP6V0A2

细胞遗传学位置：12q24.31 基因组坐标（GRCh38）：12:123,712,352-123,761,754（来自 NCBI）

▼ 描述

多亚基液泡型质子泵（H（+）-ATP酶或V-ATP酶）对于多种细胞成分的酸化至关重要，包括内体、溶酶体、网格蛋白包被的囊泡、分泌囊泡和嗜铬颗粒，并且在某些特殊细胞的质膜中以高密度存在。H（+）-ATP酶由外周V（1）结构域和完整膜V（0）结构域组成；ATP6V0A2 是 V（0）结构域的一个组成部分（Smith et al., 2003）。

▼ 克隆和表达

通过筛选分泌的免疫调节蛋白，Lee 等人（1990）从小鼠辅助 T 细胞杂交瘤 cDNA 文库中克隆了 Atp6v0a2，他们将其称为 J6B7。推导的蛋白质具有疏水性 N 末端和 3 个潜在的 N-糖基化位点，计算分子量为 98.0 kD。Northern 印迹分析在 T 细胞杂交瘤细胞和小鼠胸腺中检测到丰富的表达，但在胸腺瘤、脾脏或肝脏中没有检测到。

Ntrivalas 等人使用流式细胞术和免疫荧光显微镜（2007）表明A2V-ATP酶在JEG-3人绒毛膜癌细胞系的细胞膜和细胞内表达。

▼ 基因功能

Lee 等人（1990）发现小鼠 Atp6v0a2 以剂量依赖性方式显着抑制混合淋巴细胞反应。

恩特里瓦拉斯等人（2007）指出，在细胞刺激后，A2V-ATP 酶以 50-kD 分子的形式迁移到细胞膜，剩余的 20-kD N 端结构域被分泌到细胞外环境中。作者表明，在与 JEG-3 细胞共培养的人外周血单核细胞中，A2V-ATPase N 末端结构域可增加 IL1B（147720）的分泌，并显着降低 I 型和 II 型白细胞介素受体 IL1R1（147810）和 IL1R2（147811）的表达。

▼

通过 15 个近亲家族的纯合性作图，Kornak 等人（2008）在含有 ATP6V0A2 基因的染色体 12q24 上鉴定出常染色体隐性皮肤松弛（219200）的关键区域。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性皮肤松弛症（ARCL） II 型（德布雷型）（ARCL2A；219200）和皱纹皮肤综合征（WSS；278250）的表现除了先天性皮肤过度起皱外，囟门闭合延迟，典型的面部外观伴有下斜睑裂，一般结缔组织无力，以及不同程度的生长和发育迟缓以及神经系统异常。一些受影响的人在以后的生活中会出现癫痫发作和精神恶化，而皮肤表型往往会随着年龄的增长而变得更温和。因为已经描述了皮肤松弛表型与先天性糖基化障碍的关联，并且在参与高尔基膜转移的保守寡聚高尔基体（COG）复合体有缺陷的个体中观察到皱纹皮肤，Kornak 等人（2008）研究了从 ARCL II 型个体中分离出的血清蛋白的糖基化。所有受影响的个体都表现出 CDG II 型（CDG II）模式，这对应于高尔基体处理水平上的 N-糖基化缺陷。通过 15 个近亲家族的纯合性作图，Kornak 等人（2008）在 12 个家族中鉴定出染色体 12q24 上的一个纯合区域，其最大 lod 得分为 3.2。关键连锁区的 9 个基因的产物是高尔基体蛋白质组的一部分。Kornak 等人在 12 个诊断为常染色体隐性遗传 II 型皮肤松弛症或皱纹皮肤综合征的家庭中（2008）鉴定了 ATP6V0A2 基因中的 10 种不同的功能丧失突变（参见例如 611716.0001-611716.0003）。4 个是剪接位点突变，3 个是无意义的，和3移码；5 个突变导致细胞质 N 末端过早停止，这被认为介导与其他 ATP 酶亚基的相互作用，其他突变导致跨膜片段 III、VI 和 VIII 的截短。这些突变导致血清蛋白（CDG II）糖基化异常，并导致受影响个体的成纤维细胞中高尔基体转移受损。结果表明质子泵的α-2亚基在高尔基体功能中具有重要作用。

胡克塔戈德等人（2009）在 17 名常染色体隐性皮肤松弛症患者的队列中确定了 ATP6V0A2 的分子缺陷。观察到相当大的等位基因和表型异质性。在所有测试的患者中均观察到异常的 N-和/或粘蛋白型 O-糖基化。

Fischer 等人在 13 名 ARCL2 患者中进行了研究（2012）鉴定了 17 个 ATP6V0A2 突变：1 个起始密码子突变、3 个错义突变、3 个无义突变、3 个剪接位点突变、3 个框内缺失和 4 个移码突变；其中 14 个突变是新的。除 1 个突变外，所有突变均呈纯合或复合杂合状态。在一名 40 岁患者（患者 2）的基因组和 cDNA 水平上检测到杂合剪接位点突变（117+1delG），但成纤维细胞中 ATP6V0A2 mRNA 明显无义介导的衰变证实了 ATP6V0A2 相关 ARCL2。费舍尔等人（2012）表明第二个突变很可能位于未包含在突变筛选中的非编码区域。

▼ 发病机制

胡克塔戈德等人（2009）表明，过早终止密码子突变（参见 611716.0001）通过无义介导的衰变途径破坏突变体 mRNA 的稳定性，从而导致 ATP6V0A2 mRNA 水平降低。siRNA 敲低或 ARCL2 细胞中 ATP6V0A2 的丢失导致高尔基体扩张、异常溶酶体和多泡体的积累。ARCL2 细胞的免疫染色显示原弹性蛋白（ELN; 130160）在高尔基体以及大的异常细胞内和细胞外聚集体中积累。脉冲追踪研究证实了 ELN 的分泌受损和细胞内保留增加，不溶性弹性蛋白测定显示成熟弹性蛋白的细胞外沉积显着减少。ARCL2 细胞中 Fibrillin-1（FBN1；134797）微纤维组装和分泌的赖氨酰氧化酶（LOX；153455）活性正常。TUNEL 染色显示 ARCL2 细胞培养物中细胞凋亡率增加。胡克塔戈德等人（2009）得出结论，ATP6V0A2 的功能丧失突变导致 ELN 在高尔基体中聚集，ELN 聚集体的清除受损，并增加弹性细胞的凋亡。

Fischer 等人通过使用针对 ATP6V0A2 的抗体进行免疫染色（2012）证明了 ATP6V0A2 在高尔基体的定位以及 ARCL2A 患者真皮成纤维细胞中突变的 ATP6V0A2 蛋白的丢失。对真皮成纤维细胞以及缺乏 ATP6V0A2 的 HeLa 细胞中布雷菲德菌素 A 诱导的高尔基体塌陷的研究显示存在延迟，而在缺乏 ARCL 相关蛋白 GORAB（607983）和 PYCR1（179035）的细胞中则不存在这种延迟。此外，Fischer 等人通过检测 P-Smad2（2012）证明，来自 ATP6V0A2 突变患者的成纤维细胞显示出升高的 TGF-β 信号传导，并且上清液中的 TGFB1（190180）水平升高。

▼ 等位基因变体（5 个选定示例）：

.0001 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIA型
ATP6V0A2，GLN765TER
在一名患有 IIA 型常染色体隐性遗传皮肤松弛症并患有先天性 II 型糖基化疾病（CDG II）模式（ARCL2A; 219200）的西班牙裔个体中（ARCL2A; 219200），Kornak 等人（2008）鉴定了 ATP6V0A2 基因中的无义突变：2293C-T，gln765 停止（Q765X）。突变发生在蛋白质的第八跨膜结构域。

.0002 皮肤松弛症，常染色体隐性，IIA型
ATP6V0A2，ARG63TER
在 2 名患有常染色体隐性遗传性皮肤松弛症 IIA 型且伴有先天性糖基化疾病 II 型（CDG II）模式的土耳其个体中（ARCL2A；219200），Kornak 等人（2008）鉴定了 ATP6V0A2 基因中的无义突变：187C-T，arg63 停止（R63X）。突变发生在细胞质 N 端结构域。Morava 等人报告了其中一名患者（2005）。

.0003 皱纹皮肤综合症
ATP6V0A2, 10132G-A
来自阿曼的 3 个家庭，Kornak 等人（2008）鉴定了 ATP6V0A2 基因中与皱纹皮肤综合征相关的无义突变（WSS; 278250）: 294+1G-A，导致 val66 处的移码和过早的蛋白质终止（Val66fsTer107）。其中一名患者因囟门大开放而出现典型的面部畸形和额颅凹陷，以及颈部和腹部皮肤皱纹。

.0004 皮肤松弛症，常染色体隐性，IIA 型
ATP6V0A2，7-BP DEL，NT2355
在一名患有常染色体隐性遗传性皮肤松弛症 IIA 型（ARCL2A；219200）的印度患者中，Fischer 等人（2012）鉴定了 ATP6V0A2 基因（2355-2361delTGGCGTC）中 7 bp 缺失的纯合性，导致移码（Tyr785fsTer800）。

.0005 皮肤松弛症，常染色体隐性，IIA 型
ATP6V0A2，1-BP INS，100A
来自近亲家庭的土耳其患者分离出 IIA 型常染色体隐性皮肤松弛症 IIA 型（ARCL2A；219200），Fischer 等人（2012）鉴定了 ATP6V0A2 基因中 1 bp 插入（100_101insA）的纯合性，导致移码（Val476SfsTer499）。