溶质载体家族 10（钠/胆汁酸协同转运蛋白家族），成员 1; SLC10A1

钠/牛磺胆酸盐共转运多肽；NTCP
钠/牛磺胆酸盐共转运多肽，肝；NTCP1

HGNC 批准的基因符号：SLC10A1

细胞遗传学位置：14q24.1 基因组坐标（GRCh38）：14:69,775,415-69,797,240（来自 NCBI）

▼ 描述

SLC10A1 基因编码一种将结合胆盐从血浆室转运至肝细胞的转运蛋白。它位于基底外侧细胞膜上，作为同向转运蛋白发挥作用，每个胆汁盐分子共转运 2 个 Na+ 离子。SLC10A1 转运蛋白对胆汁盐的再摄取结束了胆汁盐循环的肠肝循环（Vaz 等人总结，2015）。

钠/胆汁酸协同转运蛋白是参与胆汁酸肠肝循环的完整膜糖蛋白。两种同源转运蛋白参与胆汁酸的重吸收，一种从肠腔、胆管和位于顶端的肾脏吸收（SLC10A2；601295），另一种在肝细胞的基底外侧膜中发现（SLC10A1）（Hallen 等人总结，2002）。

▼ 克隆和表达

Hagenbuch 和 Meier（1994）使用来自克隆的大鼠肝脏 Na+/牛磺胆酸盐共转运多肽的 cDNA 探针筛选人肝脏 cDNA 文库。分离出编码人类等效 NTCP 的 1,599 bp cDNA 克隆。推导的蛋白质由349个氨基酸组成，计算分子量为38 kD，与大鼠多肽具有77%的氨基酸同源性。体外翻译实验表明该蛋白被糖基化，并且具有与大鼠相似的分子质量。

▼ 基因功能

Hagenbuch 和 Meier（1994）发现，将体外转录的 NTCP cRNA 注射到非洲爪蟾卵母细胞中，会导致 Na（+）依赖性牛磺胆酸盐摄取的表达。卵母细胞中 NTCP 介导的牛磺胆酸盐摄取受到所有主要胆汁酸衍生物和溴磺酞的抑制。

Yan 等人使用摄取抑制测定法（2014）表明，乙型肝炎病毒（HBV）大包膜蛋白的前 S1 结构域与 NTCP 的结合会干扰 HepG2 细胞中 NTCP 的胆汁酸转运，并且这种效应在人类、小鼠和猴子中是保守的。此外，NTCP 的底物（例如胆汁盐）可通过直接干扰抑制前 S1 结构域与 NTCP 的结合，从而抑制 HBV 和丁型肝炎病毒（HDV）的病毒感染。人类 NTCP 上预测的胆汁盐结合位点的突变减少了 HDV 和 HBV 的病毒感染。同样，人 NTCP 的 Na（+）结合位点的突变会干扰 HBV 和 HDV 感染。然而，与病毒感染所必需的胆汁酸结合位点不同，Na（+）结合位点仅有助于前S1结合和病毒感染。

彭等人的研究（2015）还表明 SLC10A1 是 HBV 的细胞受体。

▼ 生化特征

哈伦等人（2002）通过拓扑分析、丙氨酸插入破坏预测的有序结构元件以及糖基化位点诱变，分析了SLC10A1的结构和结构-功能关系。他们发现，与其他钠/胆汁酸转运蛋白一样，SLC10A1 包含一个外质 N 末端、奇数个跨膜区域和一个细胞质 C 末端。丙氨酸插入实验证实，9 个疏水性延伸段中的 7 个是膜整合的，具有对位置位移敏感的二级结构和转运活性。两个两亲序列对于分子内相互作用以及 SLC10A1 向质膜的正确转移至关重要。哈伦等人（2002）还确定仅利用了 5 个潜在 N 连接糖基化位点中的 2 个，

▼ 基因结构

Shiao 等（2000）确定 SLC10A1 基因包含 5 个外显子，跨度约为 23 kb。与大鼠启动子相反，人类启动子没有共有的 TATA 或 CAAT 框序列。作者确定了许多肝脏富集结合因子 HNF3（参见 602294）、HNF6（604164）和 CEBP（参见 CEBPA；116897）的假定 DNA 结合位点，以及许多普遍存在的转录因子的结合位点。启动子还包含 STAT 蛋白的潜在位点（参见 STAT1；600555）。CEBP 的共转染（而非其他假定的肝脏富集结合因子）增加了 SLC10A1 启动子活性。电泳迁移率变动分析证明了涉及 CEBPA 和 CEBPB 的特定蛋白质-DNA 相互作用（189965）。

▼ 测绘

通过对一组人类/仓鼠体细胞杂种细胞的基因组 DNA 进行 Southern 印迹分析，Hagenbuch 和 Meier（1994）将人类 NTCP 基因对应到 14 号染色体。Shiao 等人利用体细胞杂种分析和基于 PCR 的 YAC 文库筛选（2000）改进了 SLC10A1 基因在染色体 14q24.1 的定位。

格林等人（1998）使用 Jackson 实验室的 BSS 回交 DNA 组进行连锁分析，将小鼠 Slc10a1 基因定位到 12 号染色体。

▼ 群体遗传学

Ho 等人（2004）鉴定了 SLC10A1 基因中的几种多态性，这些多态性在某些人群中出现频率较高。例如，错义多态性（S267F；182396.0002）在7.5%的华裔美国人中发现，K314E在西班牙裔中发现，I223T在非洲人中发现。

邓等人（2016）在 75 名健康中国对照者中确定 SLC10A1 中 S267F 变体的等位基因频率为 4.7%。他们表示，他们的发现与其他研究一致，表明这种多态性在包括中国和越南在内的东亚国家中很常见，但在欧洲、非洲或西班牙国家中并不常见。由于 SLC10A1 是人类乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒的功能受体，并且 S267F 突变被证明会损害培养中的 HBV 感染，Deng 等人（2016）表明该人群中的高等位基因频率可能是正选择的结果，因为乙型肝炎在这些地区更为普遍。

▼ 分子遗传学

家族性高胆碱血症 2

Vaz 等人对一名 5 岁女孩进行了研究，她的父母是阿富汗近亲，患有家族性高胆碱血症 2（FHCA2；619256）（2015）鉴定出 SLC10A1 基因中的纯合错义突变（R252H; 182396.0001）。转染 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致钠依赖性牛磺胆酸盐转运的 Vmax 降低，尽管仍有约 10% 的残留活性。变异蛋白没有正确糖基化，并且没有定位于质膜。

Deng 等人在一名患有 FHCA2 的 30 个月大的中国男孩中（2016）鉴定了 SLC10A1 基因中的纯合错义变体（S267F; 182396.0002）。该变异经桑格测序证实，与家族中的表型分离。S267F 变体被认为是一种多态性，因为它在中国健康对照中的等位基因频率为 4.7%。这些发现与其他研究一致，表明这种多态性在东亚国家（包括中国和越南）很常见，但在欧洲、非洲或西班牙国家并不常见。邓等人（2016）指出，SLC10A1 是人类乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒的功能受体，S267F 突变会损害培养中的 HBV 感染；这种变异等位基因与人类对慢性乙型肝炎的抵抗力有关。

Qiu 等人在 2 例患有 FHCA2 和新生儿高胆红素血症的无血缘关系的中国婴儿中进行了研究（2017）鉴定了 SLC10A1 基因中的复合杂合变体：S267F 和 I88T（182396.0003）。通过桑格测序发现的这些变异在两个家族中都与疾病分离。I88T 未出现在千人基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库中，但在 150 名健康中国对照者中的 1 名中被发现（等位基因频率为 0.67%）。尚未进行 I88T 变体的功能研究，但分子模型表明它可能会改变分子的构象。

预防乙型肝炎感染

Peng 等人在 1,899 名中国汉族慢性乙型肝炎感染患者（见 610424）和 1,828 名对照者中进行了研究（2015）发现SLC10A1基因中的S267F变异与慢性乙型肝炎的抵抗力显着相关；参见 182396.0002。

▼ 动物模型

毛等人（2019）发现 Slc10a1 缺失小鼠的血清胆汁酸水平升高，并随着年龄的增长而逐渐下降。对突变小鼠肝组织的转录组分析显示出一些变化，包括胆汁酸合成的抑制、胆汁酸解毒的增强、胆汁酸转运的改变以及磺基转移酶基因的表达增加，这可能反映了补偿机制。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：.

0001 高胆碱血症，家族性，2
SLC10A1，ARG252HIS
Vaz 等人对一名 5 岁女孩进行了研究，她的父母是阿富汗近亲，患有家族性高胆碱血症 2（FHCA2；619256）（2015）在 SLC10A1 基因中鉴定出纯合 c.755G-A 转换（c.755G-A, NM_003049.3），导致在预计位于跨膜结构域 9a 中的保守残基处发生 arg252-to-his（R252H）取代。该突变是通过直接测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的表型分离。转染 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致钠依赖性牛磺胆酸盐转运的 Vmax 降低，尽管仍有约 10% 的残留活性。变异蛋白没有正确糖基化，并且没有定位于质膜。数据表明，突变蛋白保留在内质网（ER）中，质膜上缺乏该蛋白会导致胆汁盐转运缺陷。该患者的血浆结合胆盐水平较高，除了凝血酶原时间轻度延长和骨密度降低（可能是由于脂溶性维生素 A、D 和 K 的吸收减少所致）外，没有明显的临床症状。

.0002 家族性高胆碱血症，2
乙型肝炎病毒，耐药，包括
SLC10A1、SER267PHE（rs2296651）
家族性高胆碱血症 2

Deng 等人对一名患有家族性高胆碱血症 2（FHCA2；619256）的 30 个月大的中国男孩进行了研究（2016）在 SLC10A1 基因中发现了纯合的 c.800C-T 转变，导致了 ser267 到 phe（S267F）的取代。该变异经桑格测序证实，与家族中的表型分离。S267F 变体被认为是一种多态性，因为它在中国健康对照中的等位基因频率为 4.7%。在对照中发现的一名纯合子是一名 30 岁的女性，她没有症状，血清总胆汁酸轻度升高。这些发现与其他研究一致，表明这种多态性在东亚国家（包括中国和越南）很常见，但在欧洲、非洲或西班牙国家并不常见。邓等人（2016）指出，SLC10A1 是人类乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒的功能受体，S267F 突变会损害培养中的 HBV 感染；这种变异等位基因与人类对慢性乙型肝炎的抵抗力有关。该人群中的高等位基因频率可能是正选择的结果，因为乙型肝炎在这些地区更为普遍。

Qiu 等人在 2 例患有 FHCA2 和新生儿高胆红素血症的无血缘关系的中国婴儿中进行了研究（2017）鉴定了 SLC10A1 基因中的复合杂合变体：S267F 和 c.263T-C 转换，导致保守残基处 ile88 至 thr 取代（I88T; 182396.0003）。通过桑格测序发现的这些变异在两个家族中都与疾病分离。I88T 未出现在千人基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库中，但在 150 名健康中国对照者中的 1 名中被发现（等位基因频率为 0.67%）。尚未进行 I88T 变体的功能研究，但分子模型表明它可能会改变分子的构象。

刘等人（2017）鉴定出 8 名患有 FHCA2 的中国人与 SLC10A1 基因中的纯合 S267F 变异相关。李等人（2018）还描述了一名患有 FHCA2 的中国男孩，他携带纯合性的 S267F 变异。

抵抗乙型肝炎病毒

Peng 等人在 1,899 名中国汉族慢性乙型肝炎感染患者（见 610424）和 1,828 名对照者中进行了研究（2015）发现 SLC10A1 基因中的 S267F 变异与慢性乙型肝炎的抵抗力显着相关。无论乙型肝炎表面抗体状态如何，S267F 变异都与健康状况相关（p = 5.7 x 10（-23），优势比为 0.36），并且与较低的急性肝衰竭发生率相关（p = 0.007）。结构模型表明，S267F 变体可能干扰配体结合，从而阻止 HBV 进入细胞。研究结果支持了 SLC10A1 作为 HBV 细胞受体的作用，并表明 S267F 多态性对 HBV 感染具有保护作用。

变体函数

Ho 等人的体外功能表达研究（2004）表明，与野生型相比，S267F 变体的牛磺胆酸盐转运活性降低了 98%，几乎完全丧失了功能。该变体在质膜上表现出正常表达，并且还保留了硫酸雌酮的转运活性。这些发现表明 S267 是胆汁酸结合或识别的关键位置。该研究还表明，SLC10A1 的功能相关多态性可能对胆汁酸稳态产生影响。

.0003 高胆素血症，家族性，2
SLC10A1，ILE88THR
用于讨论 SLC10A1 基因中的 c.263T-C 转变，导致 ile88 至 thr 取代（I88T），该突变在 2 名患有家族性高胆素血症 2（FHCA2; 619256）的 2 个不相关的中国婴儿中以复合杂合状态发现，由 Qiu 进行等人（2017），参见 182396.0002。