肺静脉闭塞性疾病 2，常染色体隐性遗传; PVOD2

• 血管瘤病、家族性肺毛细血管病

▼ 说明

肺静脉闭塞病 2 是原发性肺动脉高压的常染色体隐性遗传亚型（PPH；参见 178600）。 其组织学特征为间隔静脉和间隔前微静脉广泛的纤维性内膜增殖，并且经常与肺毛细血管扩张和增殖相关。 该疾病可导致隐匿性肺泡出血。 胸部高分辨率 CT 成像显示斑片状小叶中心毛玻璃样混浊、间隔线和淋巴结肿大（Eyries 等人的总结，2014 年）。

有关肺静脉闭塞性疾病遗传异质性的讨论，请参阅 PVOD1（265450）。

▼ 临床特征

兰格本等人（1988）报道了家族性肺毛细血管瘤病例。 他们描述了一个法裔加拿大家庭的 3 名同胞（2 名兄弟和 1 名姐妹）死于原发性肺动脉高压。 其中 2 名同胞的肺标本显示广泛的肺毛细血管瘤，静脉和肺泡中正常毛细血管增生。 文献中的 3 例和 6 例非家族性病例中，4 例具有原发性肺动脉高压的临床表现。

艾里斯等人（2014） 在法国转诊中心发现了 13 个因 PVOD2 导致肺动脉高压的家庭。 许多家庭来自北非。 所有家庭均包含至少 2 名受影响的同胞和未受影响的父母，符合常染色体隐性遗传。 其中 8 个家庭的成员在肺移植后或通过肺活检进行组织学证实有 PVOD。 研究结果包括间隔静脉内膜纤维化、肺动脉内膜重塑以及肺毛细血管瘤病斑状病灶。 随后又发现了五名患有散发性疾病的患者。 在所有患者中，诊断时的年龄在 11 岁至 50 岁之间，尽管大多数患者是在 20 多岁的时候被诊断出来的。 几乎所有患者都接受了肺移植或死亡。

贝斯特等人（2014） 报道了 2 名兄弟患有肺毛细血管瘤病。 他们在成年早期就出现明显的呼吸困难、咳嗽和疲劳。 肺功能研究显示一氧化碳扩散能力严重降低，肺部CT扫描显示双侧弥漫性结节性混浊。 心导管检查显示肺动脉高压。 对移植的患病肺的分析显示，肺毛细血管广泛增生，肺泡增厚，与诊断一致。 还报告了另外两名具有明显散发性疾病和相似临床特征的无关患者。

▼ 遗传

Eyries 等人报道的 PVOD2 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Eyries 等人在患有常染色体隐性遗传性肺静脉闭塞病 2 的 13 个不相关家庭的受影响成员中（2014） 鉴定了 EIF2AK4 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 609280.0001-609280.0006）。 使用连锁分析和全外显子组测序发现了最初的突变； 通过对 EIF2AK4 基因进行直接桑格测序发现了随后的突变。 另外 20 名明显散发性疾病的患者中，有 5 名（25%） 也发现了双等位基因突变。 总共鉴定出 22 种不同的突变。 大多数是截断或插入/删除突变，破坏了基因的功能。 在一名具有纯合截短突变的患者的肺组织中发现了可检测到的 EIF2AK4，这与功能丧失一致。 没有明显的基因型/表型相关性来解释发病年龄的范围。

在 PVOD2 的 2 个兄弟中，Best 等人（2014） 鉴定了 EIF2AK4 基因中的复合杂合突变（609280.0007 和 609280.0008）。 通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。 在另外 11 名患有该疾病的先证者中筛查该基因，发现 2 名患者（609280.0001 和 609280.0009-609280.0010）存在双等位基因突变。 预计所有突变都会产生截短的蛋白质，但未进行功能研究。 贝斯特等人（2014） 指出 EIF2AK4 基因属于调节血管生成的激酶家族。