II型粘膜脂肪病α/β

数字符号（＃）用于与该粘脂糖症II的α/β，也称为I-细胞疾病，是通过在GNPTAB基因（纯合或杂合化合物突变引起的这个条目因证据607840）。

GNPTAB基因突变也引起粘液脂血症III α / β（252600）或假性Hurler多营养不良。

由GNPTG基因（607838）的突变引起称为mucolipidosis III γ（252605）的粘脂病变体。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 命名法
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Cathey等（2008年）报道了针对粘膜脂溢性病II和III的更新的命名法分类系统。ML II更名为ML II α / β；ML IIIA更名为ML III α / β；ML IIIC更名为ML III γ。

▼ 说明
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II型粘膜脂肪病α/β是一种常染色体隐性遗传疾病，临床特征是身材矮小，骨骼异常，心脏肥大和发育延迟。该疾病是由于适当的溶酶体酶磷酸化和定位缺陷引起的，这导致了溶酶体底物的积累。从表型上看，它比等位基因疾病Ⅲ型粘液脂溢性α/β严重（Paik等人，2005年总结）。

▼ 临床特征
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粘液脂溢性病II是一种类似Hurler（607014）的疾病，具有严重的临床和放射学特征，特有的成纤维细胞包涵体，并且没有过多的粘多糖贮尿症。出生后不久就出现先天性髋关节脱位，胸廓畸形，疝气和牙龈增生。精神运动发育迟缓，角膜透明和关节活动受限是其他特征。Leroy等（1969）首先描述了这种情况，并将其命名为I细胞疾病（用于“包涵体细胞疾病”）。在某些杂合子的成纤维细胞中发现了异常包裹体。在早期报告中，男女都受到了影响；同胞受到2个家庭的影响，Spranger和Wiedemann（1970）的患者中有1个的父母是堂兄。

Michels等（1982）指出，应将ML II添加到可显示子宫内骨折的疾病列表中。

贝克等（1995年）基于9例患者分析了I细胞疾病的家族间和家族内变异性。尽管他们全部都有不成比例的侏儒症，粗糙的面部特征和智力低下，但发病年龄，器官表现和影像学表现均存在显着差异。一些具有异常的临床症状，包括心包积液和严重的脑萎缩。即使在两个受影响的同胞中也发现了差异：一个兄弟存活到8，死于支气管肺炎，而一个姐姐在2个月大时死于心力衰竭，另一个姐姐在相似的疗程后29天死亡。

Encarnacao等（2009年）报道了9名无关的ML II α / β患者。除2名分别于4和22个月发病外，其余均在1岁之前发病。临床特征包括精神运动发育迟缓，面部面部畸形严重，牙龈增生，髋关节发育不良，发育迟缓和关节活动受限。生化研究表明，血清中几种溶酶体酶的活性增加，而在成纤维细胞中这些酶的活性降低。

▼ 生化特征
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Leroy等（1972）发现在脑和内脏中没有脂质积累，在这些组织或成纤维细胞中没有粘多糖积累。因此，他们质疑“粘液脂溢”这一名称的使用。

在培养的成纤维细胞（Thomas等，1976）和白细胞（Strecker等，1976）中已报道唾液酸酶（神经氨酸酶）缺乏。此外，唾液酸基六糖以相当大的量从尿中排泄（Strecker等，1976）。在培养的ML II细胞中，唾液酸水平增加了3到4倍，但在其他9种溶酶体疾病中却是正常的。

Vladutiu和Rattazzi（1975）发现I细胞疾病中培养的成纤维细胞分泌的溶酶体水解酶的电泳异常，并通过神经氨酸酶处理改变了这种迁移率。推测I细胞水解酶在pH 6时较高的负电性是正常细胞分泌的酶上不存在的唾液酸残基所致。

补充研究表明，ML II和ML III是由不同基因座的突变决定的（Wright等，1979）。但是，通过细胞融合研究，Honey等人（1981）和Shows等（1982年）证明了2个ML II互补组和3个ML III互补组。在ML II类型之一和ML III类型之一之间未观察到互补。

蜂蜜等（1981年）发现在ML II表型的情况下，溶酶体酶的电泳图谱有所不同，表明存在异质性（至少2类）。在ML II和ML III的所有情况下，仅一种酶即GlcNAc-1-P转移酶（将GlcNAc-1-P附着于多种溶酶体酶的甘露糖残基上）都存在缺陷。尚未发现暴露出6磷酸甘露糖标记的二酯酶中的缺陷（Sly，1981）。已经发现转移酶中的不同缺陷，例如酶的异常，使得其不识别甘露糖为底物。在所有组织中都存在将酶转移至溶酶体所必需的溶酶体酶的受体。尚无受体阴性突变体。

托马斯等（1982年）报道了对具有非典型形式的ML II的患者的研究，并提供了证据表明该患者是2个细胞群的镶嵌体，其中1个具有I细胞突变，一个正常。他们从遗传标记研究中没有发现双嵌合体的证据。

冈田等（1983）显示ICD线的异质性在体外蔗糖装载诱导水解酶的能力。ML II很好地说明了以下原理：杂合子中酶活性的中等水平的证明是该酶是主要缺陷位点的重要指示。尽管在受感染者的细胞中溶酶体酶的活性较低，但杂合子中的正常水平（该声明的一个例外是Potier等人（1979年）的报告，该报告发现强制性杂合子中的神经氨酸酶活性处于中等水平。）另一方面，GlcNAc-1-P转移酶的活性在ML II杂合子中处于中间水平（展示，1983）。

Ben-Yoseph等（1987）发现I细胞疾病和经典的假性Hurler多营养不良症患者的成纤维细胞中高尔基体膜中的N-乙酰氨基葡萄糖1-磷酸转移酶异常小，其中包括1个互补基团，其特征在于对人工和天然受体底物的缺乏。酶的大小在151-174 kD之间，而正常值是225-278 kD。来自具有假性假性urlurl多营养不良的变异形式的患者细胞系的突变酶，包括另一个以单糖和寡糖底物的正常活性为特征的互补基团，比正常酶大得多，在两个家族中为321-356 kD。在第三个家庭中从528-547 kD起。

▼ 发病机理
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在对细胞内膜转移的遗传缺陷的综述中，Olkkonen和Ikonen（2000）将ML II称为影响蛋白质分选机制的原型遗传病。

Wiesmann等（1971）得出结论，缺陷导致溶酶体酶从细胞中漏出。培养的成纤维细胞显示4种溶酶体酶的水平较低，而培养基中这些酶的水平较高。

Hickman和Neufeld（1972）为他们的假说提供了证据，该假说是I细胞疾病中的突变存在于一种酶中，该酶修饰了几种溶酶体酶，以确保它们被细胞识别并从进入该酶的细胞间空间重新进入细胞。由合成细胞分泌。糖蛋白的碳水化合物侧链控制蛋白进入肝细胞的想法是有先例的（Morell等，1971）。该假设可以解释为什么多种酶在I细胞生长的培养基中较高而在细胞本身中较低。它是Wiesmann等人的“泄漏溶酶体”假说的替代方法（1971）。希克曼和诺伊费尔德（1972）提出的证据有几种类型。例如，他们发现I细胞产生的α-1-iduronidase不能“纠正” Hurler细胞，而从尿液和正常细胞已生长的培养基中半纯化的iduronidase确实可以纠正Hurler细胞的代谢缺陷。Neufeld假设是Novikoff假设的替代方法，后者提出酸性水解酶在高尔基体中合成后直接包装在溶酶体中。对于某些溶酶体酶而言确实如此，因为酸性磷酸酶和β-葡萄糖苷酶在I细胞中具有正常活性。

Sly等（1977）提供了证据，证明溶酶体酶能够通过胞饮作用被细胞吸收（溶酶体酶的高吸收形式）是磷酸糖蛋白。这与用高碘酸盐或碱性磷酸酶处理酶破坏吸收有关。更具体地说，甘露糖的磷酸单酯似乎是许多溶酶体酶的识别标记。

Varki等（1981）显示粘液脂酶II和III的基本缺陷是在酸性水解酶上产生磷酸甘露糖基残基的2种酶中的一种，这些酶充当将这些酶靶向溶酶体的特异性识别标记。上述的第一个酶，N-乙酰氨基葡糖-1-磷酸的（GNPTA; 607840）中，有5例I细胞疾病和10例假性Hurler多营养不良症。在第一组中没有发现酶活性。第二组中的残留酶活性为温和的表型提供了解释。这些可能是等位基因疾病。据推测，涉及产生磷酸甘露糖基残基的第二种酶（乙酰氨基葡萄糖氨基磷酸二酯酶）的缺陷也可能导致粘液脂血症。在所研究的情况下，第二种酶是正常的或升高的。

通过研究缺乏甘露糖6磷酸受体的细胞系，Gabel等（1983）证明了酸性水解酶向溶酶体细胞器传递的另一种机制存在于某些细胞中。给出了通常机制的简要说明，并引用了Sly和Fischer（1982）的评论。

Kornfeld（1986）回顾了“正常和疾病状态下溶酶体酶的贩运”。他列出了六种溶酶体贮积病类型，并列举了一些例子：不产生免疫学上可检测的酶的那些（包括结构基因异常严重的疾病）；那些合成了无催化活性多肽的多肽（包括影响多肽稳定性或转运的突变）；那些合成了催化活性酶但没有分离成溶酶体的酶；那些合成了催化活性酶但在溶酶体或溶酶体区室中不稳定的酶；脂质降解水解酶的激活蛋白缺失的蛋白，例如249900; 以及溶酶体酶缺乏症是由于溶酶体酶抑制剂中毒而导致的。Kornfeld（1986）提供了溶酶体酶靶向溶酶体的途径的图解。参见154570，以通过研究另一项“自然实验”进一步阐明溶酶体酶的转移。Herzog等（1987）发现甲状腺球蛋白（188450）带有溶酶体识别标记甘露糖6-磷酸。这一发现与以下事实相吻合：TG的最终目的地是溶酶体区室，在该区中甲状腺素通过蛋白水解降解而释放出来。但是，甲状腺球蛋白首先出口到甲状腺滤泡，然后重新捕获以释放甲状腺激素。

▼ 诊断
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Vidgoff等（1982年）研究了几对夫妇患ICD的人群分离株，并得出结论，可以通过血清β-D-己糖胺酶 B来鉴定携带者（Vidgoff和Buist，1977年）。

产前诊断

Ben-Yoseph等（1988）证明了基于绒毛膜绒毛样本的特定酶诊断的有用性。

鉴别诊断

Saul等（2005年）报道了先前由Miller等人诊断为吃豆子发育不良的男性胎儿的女性同胞（167220）（2003）。她的临床过程以及生化，细胞学和放射学特征与ML II的诊断相符。Saul等（2005）建议所谓的吃豆子发育不良可能代表ML II的产前表现。Wilcox等（2005年）认为，吃豆子发育不良与ML II不同，但是放射学和形态学标准不能用来区分它们。为了做出明确的诊断，必须检查病理材料的溶酶体贮藏或必须进行酶测定。

▼ 测绘
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Vidgoff等（1982年）发现ML II与MN（111300）的连锁可能得分为1.3。Mueller等（1987年）通过连锁分析，体细胞杂种和基因剂量确定了以ML II和ML III常见形式（称为GNPTA）改变的结构基因的染色体分配。与ML II系列联动数据表明，ML II基因位于GC（之间139200）和MNS（111300）。组合数据表明GNPTA对应到4q21-q23。

Canfield等（1998）指出，GNPTA基因对应到染色体12p。

▼ 分子遗传学
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Canfield等（1998年）发现，在4例粘液脂溢性病II患者中，有4例没有GNPTA转录本。在2例粘液脂异常IIIA患者中，有2例存在GNPTA转录本，但大大降低了。在所有检查过的ML II和ML III患者中，GNPTAG（607838）的含量均处于正常水平。

Paik等在3名不相关的韩国II型黏膜脂溢性女孩中，其特征在于婴儿期和心脏异常导致的生长模式减速（2005）鉴定的化合物的杂合在GNPTAB基因（5个不同的突变607840.0003 - 607840.0007）。

Tiede等在6位经过临床和生化诊断为粘液脂溢性疾病II的患者中（2005）确定了GNPTAB基因中的7个突变的纯合或复合杂合，均导致过早翻译终止（例如607840.0010）。

Bargal等（2006）研究了24位患者的GNPTAB突变。他们建议在ML III和ML II之间存在临床连续性，这些疾病的分类应基于发病年龄，临床症状和严重程度。

▼ 基因型/表型的相关性
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Otomo等（2009年）在25名无关的日本ML II患者和15名日本的ML III患者中鉴定出18个GNPTAB突变，包括14个新突变。最常见的突变是在41％的等位基因中发现的R1189X（607840.0004）和F374L（607840.0015）），在10％的等位基因中被发现。无义和移码突变的纯合子或复合杂合子导致更严重的表型。总共在80个等位基因中检测到73个GNPTAB突变。在对所报告的临床特征的回顾中，与ML III的患者相比，大多数ML II的患者在站立，无支撑行走和说单个单词方面存在障碍。ML II和III患者的心脏杂音，腹股沟疝，肝肿大和/或脾肿大的频率没有差异。

Encarnacao等（2009年）在9名葡裔ML II患者中确定了GNPTAB突变。9例患者中有8例具有无意义或移码突变，最常见的是在45％的突变等位基因中发现了2 bp的缺失（607840.0011）。一名患者因错义突变而纯合。另外三例患者的表型较轻，与ML III一致，发生了错义突变。Encarnacao等（2009年）得出结论，患有ML IIα/β的患者几乎都与纯合性中存在无意义或移码突变相关，而GNPTAB基因中至少存在1个轻度突变与ML IIIα/β相关。

▼ 人口遗传学
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在魁北克省萨格奈-拉克-圣让地区的法裔加拿大人口中，De Braekeleer（1991）估计ML II出生时的患病率为1/6184，携带频率为1/39。

Plante等人在16名已故的加拿大死者中有ML II的27名父母中。等（2008）在GNPTAB基因中鉴定出2bp的缺失（3503delTC；607840.0011）。所有父母均以杂合子状态携带突变，表明孩子可能是纯合子。家谱数据显示，有6位创始人（3对夫妇）极有可能在人群中引入了这种突变。所有人都起源于法国，并在17世纪下半叶在魁北克地区结婚。

通过对来自不同人群的3503delTC突变的44个携带者进行单倍型分析，Coutinho等人（2006年）（2011年）发现61条突变染色体中的59条（97％）具有共同的单倍型，涵盖了所分析的5个多态性标记物中的4个，表明其强大的创始人效应。其余2条染色体均来自意大利患者，其等位基因仅在1个标记处存在差异。意大利人，阿拉伯穆斯林，土耳其人，阿根廷人，巴西人，爱尔兰旅行者，葡萄牙人和加拿大人共有一个包含3503delTC突变的常见单倍型。据估计，这种突变发生在大约2063年前，最有可能发生在地中海沿岸地区。

▼ 动物模型
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Bosshard等（1996年）描述了猫的自发性粘膜脂肪变性，他们认为这可能对研究人类I细胞疾病有用。这只猫表现出面部畸形，与身体大小有关的大爪子，异骨症，多重发育不良和生长不良，以及白细胞和培养的成纤维细胞，具有包涵细胞（I细胞）的外观。一组溶酶体水解酶的活性在成纤维细胞中异常低，而在血浆中则过量。Hubler等人在同一只猫身上的放射学发现（1996年）发现脊柱严重变形，双侧髋关节脱位伴髋关节发育不良，颅骨形状异常，骨不透明性普遍降低。

Mazrier等（2003年）描述了猫黏膜脂溢病的遗传，生化异常和临床特征。他们发现，三种溶酶体酶的活性在血清中较高，而在包含包涵体（I细胞）的培养成纤维细胞中则较低，这反映了ML II中独特的酶缺陷。成人专性携带者的血清溶酶体酶活性介于正常值和受影响值之间。从出生开始就观察到了患病小猫的临床特征，包括failure壮失败，行为迟钝，面部畸形和共济失调。放射学病变包括干phy端扩张，radial弓，关节松弛和椎骨融合。与人类ML II相反，在受影响的小猫中观察到弥漫性视网膜变性导致4个月大时失明。

在N-乙基-N-亚硝基脲诱变筛选中，Paton等人（2014年）鉴定出了一组具有新颖突变的小鼠，称为Nymphe（nym），该突变导致生长迟缓和共济失调。他们将nym突变鉴定为Gnptab基因外显子13中的c.2601T-A转化，导致在α和β亚基之间的信号切割之前，Gnptab前蛋白中的tyr867-ter-ter（Y867X）取代。该突变导致截短的α亚基，β亚基的完全缺失以及α亚基保留在内质网中。nym / +小鼠看上去正常，而nym / nym突变体从出生起就有面部和骨骼异常，生育力降低，进行性共济失调和运动不协调以及死亡率增加。Nym / nym血清的溶酶体水解酶活性异常高，组织显示包涵体，表明溶酶体贮藏。Nym / nym脑显示萎缩，Paton等（2014年）得出的结论是，nym突变产生了一种小鼠模型，该模型概括了人类黏液脂病II的病理状况。