严重皮肤不良反应，易感

Other entities represented in this entry:

中毒性表皮坏死松解症，包括
史蒂文斯-约翰逊综合征，包括
卡马西平引起的过敏症候群

中毒性表皮坏死松解症（TEN）和 Stevens-Johnson 综合征（SJS）是罕见的严重起泡性皮肤粘膜疾病，它们具有共同的临床和组织病理学特征，但表皮脱离的程度不同（Roujeau 等，1995）。这两种疾病的特征都是高烧、不适和快速发展的斑疹起泡和靶样病变，并伴有粘膜受累（Rzany 等，1999）。当出现非常广泛的皮肤脱离且预后不良（死亡率为 30% 至 40%）时，这种情况通常称为中毒性表皮坏死松解症；较温和的形式称为 Stevens-Johnson 综合征或重叠 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症（Bastuji-Garin 等，1993）。

卡马西平诱发的过敏综合征包括皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多、肝炎和肾炎等症状。这种表型与高达 10% 的死亡率相关（McCormack 等人，2011 年总结）。

▼ 发病机制

药物是史蒂文斯-约翰逊综合征的一个重要原因，但感染或感染与药物的组合也与此有关（Yetiv 等，1980；Roujeau 等，1995）。它与抗癫痫药物苯妥英、苯巴比妥和卡马西平的短期治疗有关（Rzany 等，1999）。拉莫三嗪还可能引起严重的皮肤反应。

维亚德等人（1998）在 TEN 患者的血清中检测到高水平的可溶性 FASL（134638）。10 例患者的角质细胞产生 FASL，诱导角质细胞凋亡。将角质形成细胞与静脉注射免疫球蛋白（IVIG）一起孵育可完全抑制 FAS 介导的角质形成细胞凋亡。IVIG 中存在的天然存在的抗 FAS 免疫球蛋白可阻断 FAS 受体并介导此反应。10 名 TEN 患者接受了 IVIG 治疗，所有患者的皮肤病进展均得到了迅速逆转。

钟等人（2008）表明，来自SJS/TEN患者皮损的新鲜疱细胞主要由细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞组成，并且疱液和细胞均具有细胞毒性。基因表达谱鉴定颗粒溶素（GNLY; 188855）是表达最高的细胞毒性分子，经定量 PCR 和免疫组织化学证实。疱液中的颗粒溶素浓度比其他候选分子高 2 至 4 个数量级，包括穿孔素（PRF1; 170280）、颗粒酶 B（GZMB; 123910）或可溶性 Fas 配体。颗粒溶素的消耗降低了细胞毒性。在疱液中，颗粒溶素呈 15-kD 分泌形式，将这种形式注射到小鼠皮肤中会产生模仿 SJS/TEN 的特征。钟等人（2008）得出结论，分泌性颗粒溶素是导致 SJS/TEN 中播散性角质形成细胞死亡的关键分子。研究结果还表明 CTL 或 NK 细胞介导的细胞毒性不需要直接细胞接触，就像 FAS/FASL 的情况一样。

▼ 分子遗传学

与 HLA I 类等位基因的关联

钟等人（2004）研究了 44 例卡马西平诱发的 Stevens-Johnson 综合征患者，其中 5 例患有重叠中毒性表皮坏死松解症，其临床形态符合 Roujeau 的诊断标准（Roujeau, 1994）。对照组包括 101 名接受卡马西平治疗至少 3 个月且无不良反应的患者和 93 名正常人。所有参与者都是居住在台湾的汉族人。钟等人（2004）发现 100% 的 Stevens-Johnson 综合征患者携带 HLA-B1502 等位基因（142830.0002），而只有 3% 的卡马西平耐受组和 8.6% 的正常对照携带该等位基因。当卡马西平耐受组用作对照时，HLA-B1502等位基因的存在率为93。卡马西平诱发的 Stevens-Johnson 综合征的阳性预测值为 6%，而卡马西平缺失的阴性预测值为 100%。因此，在卡马西平诱发的 Stevens-Johnson 综合征的检测中，HLA-B*1502 等位基因应具有 100% 的敏感性和 97% 的特异性。

在一项针对 60 名患有卡马西平诱发的 Stevens-Johnson 综合征或中毒性表皮坏死松解症的中国患者（包括 Chung 等人报道的 44 名患者）的扩大研究中，（2004），洪等人（2006）证实了这些药物不良反应与 HLA-B1502 等位基因之间的关联（p = 1.6 x 10（-41），优势比为 1.357）。60 名患者中的 59 名具有易感等位基因，而 144 名耐受对照中只有 6 名（4.2%）具有易感等位基因。HLA-B1502 与 31 名非大疱性药物不良反应患者之间没有关联，表明 HLA-B*1502 对大疱表型具有特异性。此外，HLA 区域的精细定位显示 SJS 和/或 TEN 与 HLA-B 附近的 T/G SNP（rs3130690）的 T 等位基因存在显着连锁。

洪等人（2005）对 51 名别嘌呤醇引起的严重皮肤不良反应患者和 228 名对照者（135 名别嘌呤醇耐受患者和 93 名健康个体）进行了基因分型。HLA-B5801 等位基因（142830.0004）存在于所有 51 名别嘌呤醇-SCAR 患者中，但仅存在于 15% 的别嘌呤醇耐受对照和 20% 的健康对照中（分别为 p = 4.7 x 10（-24）和 p = 8.1 x 10（-18））。洪等人（2005）得出结论，HLA-B5801 等位基因是中国汉族人群别嘌呤醇严重皮肤不良反应的重要遗传危险因素。

上田等人（2007）检查了 40 名患有眼部并发症的日本 SJS/TEN 患者和 113 名健康日本志愿者的组织相容性 I 类抗原基因 HLA-A、-B 和 -C。他们发现 HLA-A0206 与 SJS/TEN 眼部并发症密切相关（Pc 小于 0.0005，OR = 5.1），而 HLA-B、HLA-C 和其他 HLA-A 等位基因则不然。由于这一发现与台湾汉族患者（Lonjou 等人，2006）和白种人患者（Roujeau 等人，1987）报告的数据完全不同，后者分别显示与 HLA-Bw44 和 HLA-B1502 密切相关，Ueta 等人（2007）认为 HLA-SJS 协会存在强烈的种族差异。

陈等人（2011）从台湾23家医院招募了4,877名未服用卡马西平的候选受试者。对所有人进行基因分型以确定他们是否携带 HLA-B1502 等位基因。检测呈阳性的人（占总数的7.7%）被建议不要服用卡马西平。92.3% 被建议服用卡马西平的人中，没有人出现 SJS-TEN。陈等人（2011）得出的结论是，识别携带 HLA-B1502 等位基因的受试者以及避免这些受试者接受卡马西平治疗与卡马西平诱导的 SJS-TEN 发生率的降低密切相关。卡马西平诱发的 SJS-TEN 的估计历史发病率（0.23%）将转化为研究对象中大约 10 例（P 小于 0.001）。

麦科马克等人（2011）对 22 名卡马西平诱发的过敏综合征受试者、43 名卡马西平诱发的斑丘疹受试者和 3,987 名对照受试者获得的样本进行了全基因组关联研究，所有受试者均为欧洲血统。他们在 145 名患有卡马西平诱发的超敏反应受试者的样本中复制了这种关联。HLA-A3101 等位基因在北欧人群中的患病率为 2% 至 5%，与超敏反应综合征显着相关（P = 3.5 x 10（-8））。对来自斑丘疹受试者的样本进行的孤立全基因组关联研究也显示与 HLA-A3101 等位基因的关联（P = 1.1 x 10（-6））。后续基因分型证实该变异是过敏综合征的危险因素（比值比，12.41；95 CI，1。27-121.03）、斑丘疹（比值比，8.33；95% CI，3.59-19.36）和 SJS-TEN（比值比，25.93；95% CI，4.93-116.18）。HLA-A*3101 等位基因的存在与北欧血统受试者中卡马西平诱导的超敏反应相关。等位基因的存在使风险从 5.0% 增加到 26.0%，而等位基因的缺失则使风险从 5.0% 降低到 3.8%。

阿姆斯图茨等人（2013）研究了 42 名不同血统的加拿大儿童的 HLA-A3101 和 HLA-B1502，这些儿童经历过卡马西平（CBZ）诱发的超敏反应。26 名儿童患有斑丘疹（MPE），9 名儿童患有 SJS/TEN，6 名儿童患有过敏综合征（HSS），1 名儿童患有急性全身性脓疱病（AGEP）。与 91 名 CBZ 耐受对照儿童相比，HLA-A3101 与 CBZ-HSS（比值比（OR），26.4；p = 0.0025）和 MPE（OR，8.6；p = 0.0037）显着相关，但与 CBZ-SJS 无关。相反，HLA-B1502 与 CBZ-SJS 相关（OR，38.6；p = 0.002），但与 HSS 或 MPE 无关。

关联待确认

有关中毒性表皮坏死松解症易感性与 GNLY 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 188855.0001。

▼ 群体遗传学

Chung 等人（2004）指出史蒂文斯-约翰逊综合征在汉族中的发病率高于白种人（汉族每百万人年有 8 例，而白种人为 2 至 3 例）。卡马西平是亚洲人中与该综合征最常见相关的药物，占该综合征病例的 25% 至 33%，而白种人史蒂文斯-约翰逊综合征病例中只有 5% 至 6% 是由卡马西平引起的。HLA-B*1502 等位基因存在于 8% 的汉族人中，但仅存在于 1% 至 2% 的白种人中；钟等人（2004）推测这可能解释了白种人卡马西平诱发的史蒂文斯-约翰逊综合征发病率较低的原因。