III型黏液脂血症α/β

GNPTAB基因突变引起粘液脂溢性疾病II α / β或I细胞疾病（252500）。粘膜脂化病 III变体ML IIIγ（252605）是由编码γ亚基GNPTG（607838）的基因突变引起的。

有证据表明粘液脂血症III α / β（也称为伪霍勒多营养不良症）是由GLcNAc-磷酸转移酶的α / β-亚基前体基因的编码突变引起的（ GNPTAB; 607840）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 命名法
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Cathey等（2008年）报道了针对粘膜脂溢性病II和III的更新的命名法分类系统。ML II更名为ML II α / β；ML IIIA更名为ML III α / β；ML IIIC更名为ML III γ。

▼ 说明
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III型黏液脂血症α/β是一种常染色体隐性遗传疾病，临床特征是身材矮小，骨骼异常，心脏肥大和发育延迟。该疾病是由于适当的溶酶体酶磷酸化和定位缺陷引起的，这导致了溶酶体底物的积累。在表型上，它不如II型等位基因粘液脂异常α/β严重（Paik等，2005）。

▼ 临床特征
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Maroteaux 和Lamy（1966）以“假多囊性营养不良 ”为名，描述了4例具有Hurler综合征许多特征但临床进展缓慢且无粘多糖贮尿症的病例。骨髓中的细胞让人联想到Hurler综合征，但是液泡是空的。至少有1例发现齿状突的发育不全。作者指出，这很可能是McKusick等人报告中“不符合分类的病例”中所列患者的病情（1965）。事实证明，至少有一对兄弟姐妹患有粘多糖贮积症VI（Maroteaux -Lamy syndrome; 253200）。

Schinz and Furtwaengler（1928）在德国的弗赖堡描述了一次表兄弟的后代11的同居关系，其中一个当时29岁的男人和他的三个姐姐受到一种具有明显特征的疾病的相同影响。关节僵硬。手指和脚趾的弯曲挛缩与脚踝，手腕，膝盖，肘部，臀部，肩膀和脊柱的活动性降低相结合。面部呈红色，额头略显突出，鼻子宽阔，舌头肉质。智力正常。男性中有脐疝，其高度为61.4英寸。X线片显示颅骨粗大，颅后窝短，枕骨内外突出。一个显着的特征是腕骨和骨的发展受到了广泛的破坏或破坏。Horsch（1934）描述了来自同一同胞的姐妹，其特征（包括腕骨和骨的特征）相同。对该兄弟进行了重新研究，他描述了肱骨头的囊肿以及and骨和指骨的骨physi。

Langer等（1966年）描述了一个61岁的男性，看起来患有相同的疾病，包括关节，腕骨和骨以及角膜的变化。尿液中没有过量的酸性粘多糖，但确实有过量的糖蛋白。毫不奇怪，鉴于手的渐进僵硬和手指的弯曲挛缩伴随着其他肌肉骨骼的变化，这些患者通常被认为患有风湿病（Brik等，1993）。

Steinbach等人报道的同胞（1968）似乎有这种情况。

Freisinger等（1992年）描述了一个姐姐和一个弟兄，患有非常轻度的ML III，仅表现为髋部受累和脊柱异常轻度异常。在裂隙灯检查中发现离散的角膜混浊。几种溶酶体水解酶的血清水平显着增加。Ward等人也报道了轻度疾病（1993）来自Baluchistan的4个同胞。他们的年龄从7岁到12岁不等，表现出爪手，关节僵硬，主动脉瓣受累和放射功能不全。Ward等报道的患者（1993）被认为是属于补充C组。

Tylki-Szymanska等（2002年）报道了3例ML III患者，他们证实了这种情况的临床变异性，并将其生化结果和临床图片与文献中的病例进行了比较。一名患者是一个13岁的女孩，唯一的症状是手关节僵硬。其他2例患者是一个5岁的男孩，患有严重的ML III，而他的2岁的妹妹比同年龄的人受影响要小。

▼ 其他功能
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Shinkai等在一名39岁的假性霍勒多营养不良患者中进行了研究（1994）观察到他的背上巨大的结缔组织痣。病变皮肤由密集堆积的粗胶原纤维组成，免疫组织化学方法发现其由I型，III型和VI型胶原组成。弹性纤维的量适度减少。病变皮肤的葡萄糖胺聚糖含量与正常对照组相似。在培养的成纤维细胞中，几种糖苷酶的活性明显降低。

▼ 生化特征
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ML II（252500）的某些情况和ML III的某些情况可能代表同一位点的不同突变基因的纯合性，即确定多个溶酶体酶的“识别标记”的一种。Thomas等在ML III中发现了与ML II类似的唾液酸酶缺乏症（1976）。此外，伯曼等（1974年）在ML II的2个同胞中发现了尿液中定量和定性的糖蛋白异常成分。ML II和ML III均显示出成纤维细胞UDP-N-乙酰氨基葡萄糖：溶酶体酶N-乙酰氨基葡萄糖-1-磷酸转移酶的明显缺陷。结果，不产生酸性水解酶的常见磷酸甘露糖基识别标记，并且这些酶不针对溶酶体。

Varki等（1981年）开发了一种敏感的转移酶测定方法，该方法使用α-甲基甘露糖苷作为受体。通过该测定，发现酶活性的差异区分了两种粘脂酶。在ML II中，酶活性低于每小时0.4-2.0 pmol-mg，在ML III中，酶活性低于每小时2.9-39.4 pmol-mg。从而可以解释临床严重程度的差异。Varki等（1981）结果发现，当使用α-甲基甘露糖作为受体进行测定时，来自两个具有ML III的同胞（GM 3391和GM 3392）的成纤维细胞具有正常的酶活性，但是当以内源性受体进行测定时，其活性较低。混合实验表明，在突变的成纤维细胞中存在内源性受体而缺乏抑制剂。作者得出的结论是，突变的成纤维细胞的N-乙酰氨基葡萄糖氨基磷酸转移酶具有正常的催化活性，但在识别溶酶体酶作为磷酸化的特定底物的能力上存在缺陷。

假性霍勒多营养不良表型的原因不止一种。在Kelly等研究的18位患者中（1975年），其中只有12个符合ML III的生化和超微结构标准。一个明显的典型案例被证明具有Maroteaux-Lamy综合征的一种形式。Gericke（1977）描述了该病的两个姐妹，年龄分别为27岁和12岁。其他情况可能表示某种疾病，此处未列出。

加蒂等（1985年）得出结论，3例黏液脂溢性病患儿也具有纯合的α-L-岩藻糖苷酶性状（136820），这与血浆中酶的活性低有关，但通常无临床异常。因此，这些患者的血浆α-L-岩藻糖苷酶水平通常在ML III中升高，这是正常的。

通过细胞互补研究，Gravel等（1981）和Honey等（1982年）证明存在3个互补组，分别为A，B和C。A组似乎是3个互补组中最常见的。许多I细胞疾病患者属于这一组（Mueller等，1983）。C组不太常见，B组可能非常罕见。具有对α-甲基甘露糖苷作为受体具有正常磷酸转移酶活性的细胞的患者在互补组C内，而对α-甲基甘露糖苷和溶酶体酶均具有缺乏活性的细胞的患者在A和B组中。一种可能的解释（Little等。 ，1986年这些发现和其他发现是，磷酸转移酶具有2个域：一个催化位点（在A组患者中有缺陷）和一个对识别溶酶体酶重要的区域（在C组患者中有缺陷）。

▼ 临床管理
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罗宾逊等（2002年）报道了2名患ML III的同胞，这表明存在明显的代谢性骨病。骨转换的生化指标增加，并且经ilia骨活检显示小梁性骨质减少和明显的骨膜下骨吸收。尽管根据生化，影像学和组织学标准评估，尽管对骨吸收的抑制不完全，但每月接受一年的静脉注射帕米膦酸治疗耐受性良好，并产生了显着的临床效果，减轻了骨痛并改善了活动能力。罗宾逊等（2002年）表明，双膦酸盐治疗可能在ML III的骨痛管理中起重要作用，就像在相关的Gaucher病溶酶体疾病中一样。

▼ 分子遗传学
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Canfield等（1998）发现，在2 2的患者粘脂糖症IIIA，所述的GlcNAc磷酸转移酶的α/β的转录（GNPTAB; 607840）是存在的，但大大减少了。在4例粘液脂溢性病II患者中，有4例没有GNPTAB转录本。在所有检查过的ML II和ML III患者中，GNPTAG转录本（607838）的含量均处于正常水平。

Steet等人在一名47岁的女性中表现出扩张的心肌病和轻度神经病，并发现其患有粘液脂血症III 。等（2005）在GNPTAB基因中鉴定出纯合的剪接位点突变（607840.0001）。该患者无任何表现出粘液脂质异常III的结缔组织异常，被发现在成纤维细胞中的功能酶含量最低。作者指出，这是该疾病在成年患者中出现的第一个例子。

在一个14岁的男孩谁了粘脂糖症III的轻微的临床，影像学和生物化学的研究结果，包括关节僵硬，骨发育不全复用和溶酶体酶的血清水平升高，但没有智力障碍，角膜混浊，或心脏瓣膜病，Tiede等（2005）确定了GNPTAB基因的错义突变的纯合性（607840.0002）。该患者在GNPTAB基因中从ala663到gly的置换也是纯合的，这被认为是多态性，因为在5％的正常等位基因中发现了该基因。父母双方都是两个突变的杂合子。

Paik等在2名无关的IIIA型粘液脂溢性韩国女孩中指出（2005）鉴定的化合物的杂合在GNPTAB基因（3个不同的突变607840.0008 - 607840.0009）。

Bargal等（2006）研究了24位患者的GNPTA突变。他们建议在ML III和ML II之间存在临床连续性，这些疾病的分类应基于发病年龄，临床症状和严重程度。

▼ 基因型/表型的相关性
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Otomo等（2009年）在25名无关的日本ML II患者和15名日本的ML III患者中鉴定出18个GNPTAB突变，包括14个新突变。最常见的突变是在41％的等位基因中发现的R1189X（607840.0004）和F374L（607840.0015）），在10％的等位基因中被发现。无义和移码突变的纯合子或复合杂合子导致更严重的表型。总共在80个等位基因中检测到73个GNPTAB突变。在对所报告的临床特征的回顾中，与ML III的患者相比，大多数ML II的患者在站立，无支撑行走和说单个单词方面存在障碍。ML II和III患者的心脏杂音，腹股沟疝，肝肿大和/或脾肿大的频率没有差异。

Encarnacao等（2009年）在9名葡裔ML II患者中确定了GNPTAB突变。9例患者中有8例具有无意义或移码突变，最常见的是在45％的突变等位基因中发现了2 bp的缺失（607840.0011）。一名患者因错义突变而纯合。另外三例患者的表型较轻，与ML III一致，发生了错义突变。Encarnacao等（2009年）得出结论，患有ML IIα/β的患者几乎都与纯合性中存在无意义或移码突变相关，而GNPTAB基因中至少存在1个轻度突变与ML IIIα/β相关。