间充质同源基因 2; MEOX2

MOX2 分歧的同源基因基因
MOX2，小鼠，生长
停滞特异性同源基因的同源物；GAX

HGNC 批准的基因符号：MEOX2

细胞遗传学位置：7p21.2 基因组坐标（GRCh38）：7:15,611,211-15,686,682（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Candia 等人（1992）分离出小鼠 Mox2 基因，该基因属于非聚集、分散的同源基因基因家族。小鼠胚胎发生过程中的原位杂交分析表明，Mox2 基因在多种中胚层结构中表达，包括体节和椎骨、发育中的四肢、头部肌肉群和发育中的上颚。这些发现表明，Mox2 基因的人类同源物的突变可能与颅面和/或骨骼异常有关。

戈尔斯基等人（1993）从成年大鼠主动脉 cDNA 文库中分离出与同源蛋白基因相对应的克隆，并将其命名为 Gax，即“生长停滞特异性同源基因”，以反映其在血管平滑肌细胞中表达的调节。推导的 303 个氨基酸的蛋白质包含与 Candia 等人报道的相同的保守同源域（1992） Mox2 蛋白。Northern印迹分析仅在成年大鼠主动脉平滑肌细胞、成年肾系膜细胞和成年肺中检测到单个mRNA转录物。Gax在发育中的心血管系统、多种中胚层组织和一些外胚层组织中更广泛表达。

勒佩奇等人（1994）分离并表征了人类 GAX 基因。人类和大鼠 GAX 蛋白序列显示出 98% 的同一性。与大鼠类似，人类同源物在同源域 N 端包含一个 CAX 三核苷酸重复序列，编码一段 17 个连续组氨酸或谷氨酰胺残基。

格里戈里乌等人（1995）分离并表征了人类 MOX2 基因的 cDNA 克隆。MOX2 蛋白包含其他脊椎动物物种 Mox2 蛋白的所有特征，即同源基因、多组氨酸延伸和许多潜在的丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点。Mox2 蛋白的同源结构域与当时研究的所有其他脊椎动物物种（啮齿动物和两栖动物）的同源结构域相同。

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通过荧光原位杂交作图，LePage 等人（1994）将人类 GAX 基因定位到染色体 7p22。Grigoriou 等人使用相同的方法（1995）将该基因定位到7p22.1-p21.3。

戈尔斯基等人（1993）通过种间回交分析将小鼠 Gax 基因定位到 12 号染色体。

▼ 基因功能

Gorski 等人（1993）发现，当血管平滑肌细胞受到有丝分裂原刺激重新进入细胞周期时，GAX 基因的表达迅速下调。当增殖细胞缺乏血清时，GAX 表达被诱导。数据表明GAX可能在细胞周期中具有调节作用。

吴等人（2005）引用的报告表明神经血管功能障碍会导致阿尔茨海默病（AD; 104300），表现为脑血流改变、异常血管生成和血管重塑以及 β-淀粉样蛋白清除不足。Wu 等人使用 cDNA 微阵列分析来检查人脑内皮细胞（2005）发现，与年龄匹配的对照相比，16 名阿尔茨海默病患者的细胞中 MEOX2 基因的表达降低。与年龄匹配的对照组相比，AD 皮质脑组织的毛细血管总长度减少了约 60%，并且与痴呆评分呈负相关。用人 MEOX2 基因转导 AD 脑内皮细胞可增加血管内皮生长因子（VEGF; 192240）介导的毛细管形成，并增加低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1; 107770）（血脑屏障上的一种主要 β-淀粉样蛋白清除受体）的水平。小鼠中 Meox 基因的部分缺失（Meox +/-）导致脑毛细血管密度和静息脑血流量降低，大脑对缺氧的血管生成反应丧失，以及与血脑屏障 LRP1 水平降低相关的 β-淀粉样蛋白从大脑中的清除不足。吴等人（2005）得出结论，MEOX2 与 AD 中的神经血管功能障碍有关。小鼠中 Meox 基因的部分缺失（Meox +/-）导致脑毛细血管密度和静息脑血流量降低，大脑对缺氧的血管生成反应丧失，以及与血脑屏障 LRP1 水平降低相关的 β-淀粉样蛋白从大脑中的清除不足。吴等人（2005）得出结论，MEOX2 与 AD 中的神经血管功能障碍有关。小鼠中 Meox 基因的部分缺失（Meox +/-）导致脑毛细血管密度和静息脑血流量降低，大脑对缺氧的血管生成反应丧失，以及与血脑屏障 LRP1 水平降低相关的 β-淀粉样蛋白从大脑中的清除不足。吴等人（2005）得出结论，MEOX2 与 AD 中的神经血管功能障碍有关。

Lin 等人使用酵母 2-杂交测定法（2005）发现 MEOX2 有 11 个假定的相互作用蛋白，包括 RNF10（615998）。通过蛋白质相互作用测定，他们证实了 MEOX2 和 RNF10 之间的特定相互作用。结构域分析表明，RNF10 的 C 末端区域与富含组氨酸/谷氨酰胺区域和同源结构域之间的 MEOX2 中心区域相互作用。NIH-3T3 细胞中 RNF10 或 MEOX2 的表达激活了 p21（WAF1）（CDKN1A; 116899）报告基因，并且两者的表达协同增强了报告的激活。

Chen 和 Gorski（2008）在 GAX 3-prime UTR 的 280 bp 序列内鉴定了 2 个 miR130A（MIRN130A; 610175）靶位点，并表明这些位点是人脐静脉内皮细胞中血清和促血管生成因子快速下调 GAX 表达所必需的。当与报告基因的 3-prime 连接时，GAX 的这个 280 bp 序列可介导血清诱导的报告基因下调。相反，miR130A 的强制表达抑制内源性 GAX 表达。

曹等人（2010）发现 MIR301（MIR301A; 615675）间接上调其宿主基因 SKA2 的表达。他们确定 MIR301 通过 MEOX2 3-prime UTR 中的 2 个 MIR301 结合位点抑制 MEOX2 的表达，MEOX2 是 ERK/MAPK 信号通路的负调节因子（参见 MAPK1, 176948）和下游 CREB （CREB1; 123810）磷酸化。抑制剂、结合和表达研究表明，通过 MIR301 下调 MEOX2 首先允许 ERK1（MAPK3; 601795）/ERK2（MAPK1）表达和激活，然后 CREB 磷酸化以及磷酸化 CREB 与 SKA2 启动子的结合，导致 SKA2 表达的 CREB 依赖性诱导。

周等人（2012）发现，与匹配的正常组织相比，肝细胞癌中 MIR301A 的表达显着上调，同时 GAX 下调。HepG2 细胞中 MIR301A 抑制剂的表达减少了细胞增殖、迁移和侵袭并诱导细胞凋亡，与 GAX mRNA 表达增加相一致。

▼ 命名法

符号MOX2用于3号染色体上的基因，该基因编码由单克隆抗体定义的膜糖蛋白；参见 155970。

▼ 动物模型

Mankoo 等人（1999）通过定向破坏产生了 Mox2 无效突变的纯合小鼠。Mox2 -/- 小鼠具有肢体肌肉组织发育缺陷，其特征是肌肉质量总体减少和特定肌肉消失。Mox2对于肌源性前体细胞迁移到肢芽中不是必需的，但它对于正常的阑尾肌肉形成和肌源性基因的正常调节至关重要，这一点通过在Mox2缺陷的肢芽中Pax3（600535）和Myf5（159990）而非MyoD（159970）的下调来证明。曼库等人（1999）得出结论，MOX2 同源蛋白是脊椎动物肢体肌生成的重要调节因子。