IIIB型黏多糖贮积症

Sanfilippo综合征B是一种常染色体隐性溶酶体贮积病，其特征是硫酸乙酰肝素的积累。临床上，患者患有进行性神经退行性变，行为问题，轻度骨骼变化和寿命缩短。临床严重程度从轻度到重度不等（Chinen等，2005）。

有关Sanfilippo综合征或粘多糖贮积症III的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅MPS IIIA（252900）。

Sanfilippo综合征B或粘多糖贮积型IIIB是由17q21号染色体上编码N-α-乙酰氨基葡糖苷酶（NAGLU; 609701）的基因中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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哈里斯（1961）可能报道了最早的Sanfilippo综合征病例。Neufeld（1973）后来发现同一名患者患有MPS IIIB。

Van Schrojenstein-de Valk和van de Kamp（1987）对7例年龄在30到43岁之间的Sanfilippo综合征B的轻度变异进行了回顾。痴呆症和行为障碍发生在疾病的晚期。7例患者中有4例是A家族的同胞。B族有2位同胞，第七位是这2位的双亲。

Yogalingam等（2000）报告了通过基因分析证实患有减毒形式的Sanfilippo综合征B的患者（609701.0003 ; 609701.0010）。该患者在18个月大时出现壮，发育迟缓，肝肿大和腹泻。3岁时，他的头发粗糙，腹部隆起，肝肿大且外观正常。肝功能检查和骨骼检查均正常。他由于过度活跃的攻击行为而在智力上被延迟，但没有表现出消退。他的病程进展缓慢，但在31岁时仍然活着。功能研究表明，其剩余的NAGLU活性足以代谢34％的细胞内35-S标记的GAG储存，这表明某些突变的NAGLU被正确分类到了溶酶体区室。Yogalingam等（2000年）表明，残余的NAGLU活性可以解释其患者的减毒表型。

▼ 生化特征
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O'Brien（1972）确定Sanfilippo综合征B的缺陷是缺乏或降低了α-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶的活性。

安德里亚（Andria）等（1979）报道了3个同胞与MPS IIIB同胞。2名同胞受到严重影响，1名受到轻度影响。在同一个家庭中发现临床异质性是不寻常的。在与Andria等人的轻症病例进行的细胞融合研究中（1979）和严重病例的细胞，Ballabio等（1984）没有发现互补，表明轻度和重度形式的疾病都是等位基因。

Pande等（1992年）描述了同时患有MPS IIIB和格兰兹曼病的表兄弟父母的女儿（273800）。两种疾病都对应到染色体17q21。在这个家族中，通过分析杂合子研究这两种疾病之间没有遗传联系。先证者的母亲的NAGLU活性水平在杂合子范围内，而父亲的正常水平与野生型纯合子相似。一些家庭成员的NAGLU活性异常高，这与“多动症”等位基因一致，这已由Vance等人证明（1980年，1981年），并通过Pericak-万斯等（1985）。Pande等（1992）结论是，先证者的父亲具有异常的NAGLU基因型：过度活跃的等位基因和缺陷的等位基因的组合。这些发现表明，在专性杂合子中可以找到正常水平的NAGLU酶，从而排除了仅基于生化基础的基因型分类。

▼ 诊断
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产前诊断

Kleijer等（1984年）对Sanfilippo综合征B进行了产前诊断，发现羊水中硫酸乙酰肝素的升高补充了酶的测定。

Minelli等（1988）通过绒毛膜绒毛取样对产前诊断为Sanfilippo综合征B。

▼ 临床管理
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Vellodi等（1992）对患有Sanfilippo综合征B的双胞胎姐妹进行了骨髓移植。诊断是在18个月大时进行的，当时他们临床正常，这是基于尿中硫酸乙酰肝素的异常排泄和氨基葡萄糖苷酶的缺乏。在血浆和白细胞中；怀疑诊断是因为一个哥哥受到了影响。移植首先是由单身父亲完成的；两者均未植入，因此单亲母亲成功进行了第二次移植。移植后9年的随访表明，同龄双胞胎都没有像未受治疗的兄弟那样残疾。记录了其他有益效果的证据。

▼ 细胞遗传学
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温格等（2000年）描述了一个患有Sanfilippo综合征B的孩子，该孩子的NAGLU基因有纯合突变，糖原贮积病（GSD）Ia型（232200），在12号和20号染色体之间易位。父母是非近亲的，捷克斯洛伐克人。 /匈牙利血统；4名祖父母中有3名在“种族上相似”。父亲和一个正常兄弟的核型为46，XY。母亲在淋巴母细胞中为45，X，在成纤维细胞中为45，X / 47，XXX。Sanfilippo综合征B和GSD Ia都对应到17q21染色体，提示了一个共同的机制。温格等（2000年）指出，同一患者中的2种隐性疾病和从头移位不太可能是无关的情况。

▼ 分子遗传学
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使用SSCP分析来自Sanfilippo综合征B患者的基因组DNA的PCR扩增片段，Zhao等（1996年）在NAGLU基因确定了几个隐性突变（见，例如，609701.0001 - 609701.0005）。

在20例Sanfilippo综合征B患者的突变筛查中，Tessitore等人进行了研究（2000年）在NAGLU基因中鉴定出28个突变，其中14个是新突变。在这些突变中，在纯合性中发现了4个突变，在2个不同的患者中仅发现1个突变，表明该疾病具有显着的分子异质性。

田中等（2002年）对来自6个无关家庭的7名日本Sanfilippo综合征B患者进行了NAGLU基因的分子分析；发现了6个致病突变，其中2个是新突变。有两个家庭来自冲绳，那里的Sanfilippo综合征患者比日本其他地区多。对F314L（609701.0011）和R565P（609701.0009）具有复合杂合性的两个同胞显示出减毒形式。R482W（609701.0012）和R565P分别为纯合快速表型的两名严重患者。田中等（2002年）表明，R565P突变在冲绳很常见。Chinen等（2005年） 在冲绳岛的5位无关日本患者中发现了纯合性R565P突变，表明具有创始效应。

Najmabadi等（2011年）在136个近亲家庭（超过90％的伊朗人和少于10％的土耳其或阿拉伯人）中分离了常染色体隐性智力障碍的综合征或非综合征形式，进行了纯合性作图，然后进行外显子富集和下一代测序。他们确定了一个家庭（8600486），该家庭中有4个孩子中有3个是父母的亲戚，他们一旦被移除就成为表兄弟，他们的MPS IIIB（严重智障，自闭症谱系障碍和面部粗糙）和NAGLU基因的纯合错义突变（609701.0014）。

▼ 人口遗传学
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在世界上大部分地区收集到的一系列Sanfilippo综合征病例中，A型比B型更为常见。但是，在希腊的11名患者中，Beratis等人发现（1986年）发现10例患有B型，1例患有A型。后者的父母均为土耳其的希腊族裔。所有B型病例都来自希腊中东部以及色萨利和马其顿的邻近地区。

使用多个确定源，Nelson等（2003年）获得了西澳大利亚州Sanfilippo综合征（所有形式的综合发病率）在1969年至1996年期间的大约58,000例活产中的1例；共有11例，其中A型5例，B型5例，C型1例。

Mangas等（2008年）指出，MPS IIIB是葡萄牙语中最常见的MPS形式。作者在NAGLU基因中发现了一个创始人突变（R234C; 609701.0013），在他们对11名葡萄牙患有该病的患者的研究中，该突变占突变等位基因的32％。单倍型分析表明，R234C突变起源于西班牙人和葡萄牙人共同的创始人单倍型，表明该突变在伊比利亚半岛具有单一且相对较新的起源。

▼ 动物模型
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Ellinwood等（2003年）报道了Schipperke狗自然发生的Sanfilippo综合征IIIB。两只受影响的狗在3岁时出现进行性共济失调，震颤和嗜睡。其他发现包括轻度营养不良性角膜和视网膜变性的小周围灶。Naglu活性低于正常值的10％。验尸检查显示严重的小脑萎缩并伴有明显的浦肯野细胞丢失。