IIIC型黏多糖贮积病

Sanfilippo综合征包括几种形式的溶酶体贮积病，原因是硫酸乙酰肝素的降解受损。Sanfilippo综合征C或MPS IIIC中缺乏的酶是一种乙酰基转移酶，可在存在乙酰辅酶A的情况下催化α-氨基葡萄糖苷残基向N-乙酰氨基葡萄糖苷的转化。

有关Sanfilippo综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅MPS IIIA（252900）。

IIIC型粘多糖贮积病（MPS3C）也称为Sanfilippo综合征C，是由HGSNAT基因（610453）中的纯合子或复合杂合子突变引起的，该基因编码乙酰肝素乙酰辅酶A：α-氨基葡萄糖N-乙酰基转移酶，位于8p11号染色体上。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Kresse等（1976）报道了2例具有Sanfilippo综合征表型的希腊裔相关患者，其肝素磺酰胺酶（605270）和α-N-乙酰氨基葡糖苷酶（NAGLU；609701）的值正常。与Sanfilippo A和Sanfilippo B（252920）成纤维细胞共培养后即可实现代谢校正。作者称这种疾病为“ Sanfilippo C型疾病”。

克莱因等（1978年）在3例MPS IIIC患者中发现乙酰辅酶A：α-氨基葡萄糖苷N-乙酰转移酶完全缺乏。在补充的便条中，他们表示，自提交手稿以来，他们已证明11例Sanfilippo综合征的IIIC缺陷。

Sewell等（1988年）报道了2名受影响的姐妹，他们来自一个土耳其近亲家庭，患有MPS IIIC。年龄较大的孩子在3个月大时出现畸形体征，包括粗大的相，眼肌过度，耳朵低垂，鼻梁凹陷和粗发。她的影像学表现为轻度肝脾肿大和高腰椎体。她表现出运动发育迟缓。妹妹在16个月大时表现出类似的临床表型。骨骼X线片显示扩张，几乎平坦的髋臼和股骨颈增厚。腰椎体呈卵形畸形。尿硫酸乙酰肝素升高。

Ruijter等（2008年）报道了来自荷兰的29名MPS IIIC患者。一些患者是土耳其裔或摩洛哥裔。据报道，在生命的第一年中，所有患者的精神运动发育正常。在1至6岁之间，行为问题或精神运动迟缓的发作变得很明显。行为问题很严重，包括躁动不安，行为混乱和发脾气。睡眠障碍很常见。其他特征包括腹泻，腹股沟或脐疝，复发的上呼吸道感染和癫痫发作。色素性视网膜炎存在于30岁以上的3名患者中。从神经学角度来看，患者在运动功能丧失之前约10年表现出语言发展障碍和发育下降。平均死亡年龄为34岁。

运河等（2011年）报告了11名与MPS IIIC无关的先证者，包括7名西班牙血统，1名阿根廷血统和3名摩洛哥血统。其中四个家庭是近亲的。发病年龄在3至6岁之间。临床特征包括运动能力恶化，语言丧失，癫痫发作和精神运动发育延迟。大多数人的面部特征较粗大，并有过度毛发。可变但常见的其他特征包括睡眠困难，脊柱后凸，听力下降和吞咽困难。

▼ 生化特征
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MPS IIIC缺乏的溶酶体膜酶可通过溶酶体催化乙酰基从胞质乙酰辅酶A转移至硫酸乙酰肝素的末端α-氨基葡萄糖残基。这是被鉴定为在溶酶体中发生的第一种非水解活性。Bame and Rome（1985）发现该酶通过乒乓机制进行跨膜乙酰化。该反应可分为两个半反应：酶的乙酰化和乙酰基向氨基葡萄糖的转移。

巴米与罗马（1986）发现居住在荷兰的3个患Sanfilippo综合征的C型受影响家庭的5个细胞系能够催化溶酶体膜的乙酰化并进行乙酰-CoA / CoA交换，但不能将结合的乙酰基转移到葡萄糖胺上；来自意大利血统的患者的第六个细胞系没有这种活性。溶酶体内部末端α-连接的氨基葡萄糖残基的乙酰化是硫酸乙酰肝素降解的必需步骤。尽管在此反应中乙酰辅酶A是乙酰基供体，但这种辅因子不太可能在溶酶体的酸性和水解性环境中稳定存在。N-乙酰基转移酶为细胞提供了一种在硫酸乙酰肝素降解中使用细胞质衍生的乙酰辅酶A而无需将完整分子转运通过溶酶体膜的方法。跨溶酶体膜的乙酰基的向量转移似乎是解决复杂的酶和间隔问题的独特解决方案。这两种突变体是否是等位基因仍有待确定。数据与假设单个亚基的模型一致（罗马，1986年。

▼ 诊断
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克莱因等（1981）描述了一种用于检测C型Sanfilippo综合征的纯合子和杂合子携带者的白细胞的测定法。受影响的个体没有乙酰辅酶A：α-氨基葡萄糖苷N-乙酰转移酶的残留活性。作者指出，该酶与膜紧密结合。

产前诊断

DiNatale等（1987年）通过对妊娠10周后获得的绒毛膜绒毛活检材料的酶学研究，诊断出胎儿MPS IIIC。

▼ 遗传
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MPS IIIC是常染色体隐性遗传疾病（Fan等，2006）。

▼ 测绘
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Ausseil等（2004年）对来自10个国家的31个家庭的44名MPS IIIC患者及其未受影响的亲属进行了全基因组扫描。有几个家庭是近亲的。分析患者的超高纯合度，以及在受影响亲戚中鉴定出的第8号染色体的基因型状态。连锁分析在8号染色体的着丝粒区域描绘了一个8.3-cM候选基因间隔（标记D8S519的最大多点lod得分为10.61）。受影响的同胞在该区域中连续15个标记的状态相同。

▼ 分子遗传学
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范等（2006）鉴定了编码人N-乙酰转移酶的HGSNAT基因（610453），并鉴定了2个突变，占2个人MPS IIIC细胞系中的4个等位基因。剪接连接突变（610453.0001）占3个突变体等位基因，单碱基对插入（610453.0002）占第四位。

Hrebicek等（2006）变窄Sanfilippo综合症类型C中的候选连接区域到染色体8P D8S1051和D8S1831之间的2.6厘米间隔，并确定在基因HGSNAT致病性突变（例如，610453.0003 - 610453.0005）。在30位MPS IIIC先证者中，他们鉴定出4个无意义突变，3个因缺失或重复造成的移码突变，6个剪接位点突变和14个错义突变。先证者在地理和种族上各不相同。在这项用于突变分析的30个先证者中，有23个先证者在两个等位基因中均鉴定出HGSNAT突变。五个先证者是错义突变的杂合子，还有第二个突变尚待确定。在2个先证者中，未发现编码区或紧邻侧翼区的突变。这些患者在整个MPS IIIC基因座中的微卫星标记是纯合的，对于尚未确定的HGSNAT突变可能是纯合的。

在3名葡萄牙MPS IIIC无关患者中，Coutinho等人（2008）在HGSNAT基因中鉴定了2个不同的突变（610453.0006和610453.0007）。

Feldhammer等（2009）指出，迄今已报道了HGSNAT基因中的50个致病突变，作者鉴定了10个新突变。对已发表的突变的审查表明，它们涵盖了整个HGSNAT基因，并且没有明显的基因型/表型相关性。

运河等（2011年）在11例MPS IIIC患者中，鉴定了HGSNAT基因的9种不同的致病突变，包括7种新的突变，其中7例来自西班牙，1例来自阿根廷，3例来自摩洛哥。最常见的突变是372-2A-G（610453.0007），在4名西班牙患者中发现，西班牙患者的频率为50％（14个等位基因中的7个）。第二个最常见的突变是234 + 1G-A（610453.0010），在1名西班牙人和2名摩洛哥患者中发现。单倍型分析表明这两个突变都具有创始效应。仅在1位患者中发现了7个新突变中的每一个。在COS-7细胞中进行的体外功能性表达分析表明，错义突变几乎没有残留的酶活性（范围为0-1.19％）。

▼ 人口遗传学
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使用多个确定源，Nelson等（2003年）获得了西澳大利亚州Sanfilippo综合征（所有形式的综合发病率）在1969年至1996年期间的大约58,000例活产中的1例；共11例，其中A型5例，B型5例，C型1例。

Ruijter等（2008）报道了在荷兰人口中高频率的2个HGSNAT突变（R344C；610453.0008和S518F；610453.0009），其分别发生在22％和29.3％的突变等位基因中。

据估计，MPS IIIC在澳大利亚，葡萄牙和荷兰的出生率分别为每100,000例0.07、0.12和0.21（Feldhammer等，2009）。

▼ 历史
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Zaremba等（1992年）在Sanfilippo疾病类型为IIIC的2个同胞中鉴定出一个大概平衡的罗伯逊易位，并表明该突变基因位于14号染色体或21号染色体的外周中心区域。母亲具有相同的平衡罗伯逊易位，涉及染色体14和21。第三名未受影响的孩子没有收到母亲的易位染色体。Zaremba等（1992年）提出了一种可能性，即该疾病所必需的2个突变基因座之一是14号或21号染色体周缘区域重排的结果，而只有父亲是“常规”突变的携带者。