丙酮酸脱氢酶 E1-α 缺乏; PDHAD

丙酮酸脱氢酶复合物缺乏
丙酮酸脱羧酶缺乏
共济失调，间歇性，伴有丙酮酸代谢异常 - PDH 缺乏
共济失调，间歇性，伴有丙酮酸脱氢酶缺乏
共济失调伴乳酸酸中毒 I

此条目中代表的其他实体：

包括硫胺素反应性乳酸血症

▼ 描述

丙酮酸脱氢酶复合物的遗传缺陷是儿童原发性乳酸性酸中毒的最常见原因之一。大多数病例是由 X 染色体上的 E1-α 亚基基因突变引起的。X连锁PDH缺乏症是少数X连锁疾病之一，其中高比例的杂合女性表现出严重症状。PDH 缺乏症的临床范围很广，从新生儿致命的乳酸性酸中毒到中枢神经系统结构异常但不伴有全身性酸中毒的慢性神经功能障碍（Robinson 等，1987；Brown 等，1994）。

丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症的遗传异质性

PDH 缺陷也可由 PDH 复合物的其他亚基突变引起，包括由染色体 11p13 上的 X 成分基因（PDHX; 608769）突变引起的形式（PDHXD; 245349）；由染色体 3p14 上的 PDHB 基因（179060）突变引起的形式（PDHBD; 614111）；由染色体 11q23 上的 DLAT 基因（608770）突变引起的形式（PDHDD; 245348）；由染色体 8q22 上的 PDP1 基因（605993）突变引起的形式（PDHPD; 608782）；以及由染色体 4p14 上的 LIAS 基因（607031）突变引起的形式（PDHLD; 614462）。

▼ 临床特征

一般来说，PDH 缺乏有 2 种主要表现：代谢性和神经性，且发生频率相同。代谢形式在新生儿期表现为严重乳酸酸中毒，通常导致死亡。具有神经系统表现的患者张力低下、嗜睡，并出现癫痫、智力低下和痉挛。他们的中枢神经系统通常存在结构异常，代谢异常很少或不存在。在这两个极端之间，存在一系列连续的中间形式，其特征是与小脑性共济失调相关的间歇性乳酸性酸中毒。许多患者属于 Leigh 综合征类别（参见 256000）（Brown 等，1994）。

布拉斯等人（1970）报道了一名 8 岁男孩的丙酮酸脱羧酶缺乏症，该男孩从 16 个月大起每年都会出现 2 至 6 次共济失调。大多数发作是由于非特异性发热性疾病或其他压力引起的。发作期间存在舞蹈手足徐动症和小脑性共济失调，发作期间伴有轻度笨拙。实验室研究显示血液丙酮酸增加，血液丙氨酸增加，丙酮酸脱羧酶活性降低（正常值的 20%）。父亲的成纤维细胞和白细胞显示丙酮酸脱羧酶部分缺陷，而母亲的值处于正常下限。Blass等人的病人（1970）让人想起朗斯代尔等人报道的一个男孩（1969）患有由急性感染引起的间歇性共济失调和舞蹈手足徐动症。两名患者均表现出明显的眼球运动异常，如 Wernicke-Korsakoff 综合征（277730）。大剂量的硫胺素似乎对朗斯代尔的患者有益。

法雷尔等人（1975）报道了一名 6 个月大的婴儿患有致命的先天性乳酸酸中毒和丙酮酸脱羧酶缺乏症。斯特罗姆等人（1976）报道了一名婴儿的血乳酸、丙氨酸和丝氨酸升高。从皮肤培养的成纤维细胞显示 PDH 复合物（正常值的 8%）和复合物第一种酶（正常值的 4%）活性严重下降。

利文斯通等人（1984）描述了一个家庭，其中 3 个同胞中有 5 名男性患有间歇性小脑共济失调和丙酮酸代谢异常的生化特征。这些患者与 3 名推测的女性携带者有亲属关系。对其中 1 名 50 岁死亡的男性进行尸检，发现神经病理学结果提示患有 Leigh 综合征。小脑变性，其分布提示橄榄脑桥小脑萎缩，但第三脑室和导水管周围组织的组织学表现与韦尼克脑病和 Leigh 综合征相似。给予硫胺素没有反应。其中一名受影响的男性从 3 岁时开始出现共济失调和构音障碍反复发作。每次发作持续 2 至 12 天，每 3 至 4 个月发生一次。14岁以后，症状减轻了，频率也减少了，他能够找到一份稳定的劳工工作。在一名受影响的青少年男性中，在从典型发作恢复期间发现空腹血清乳酸和丙酮酸水平升高。10岁时，他的智商为65。一名男性从3岁时开始反复发作换气过度和不稳定，5岁时死于肺炎。利文斯通等人（1984）至少观察到对乙酰唑胺的暂时有利反应，并表明基本缺陷可能存在于丙酮酸脱氢酶复合物的 E1-α 成分的基因中。在从典型发作恢复期间，注意到空腹血清乳酸和丙酮酸水平升高。10岁时，他的智商为65。一名男性从3岁时开始反复发作换气过度和不稳定，5岁时死于肺炎。利文斯通等人（1984）至少观察到对乙酰唑胺的暂时有利反应，并表明基本缺陷可能存在于丙酮酸脱氢酶复合物的 E1-α 成分的基因中。在从典型发作恢复期间，注意到空腹血清乳酸和丙酮酸水平升高。10岁时，他的智商为65。一名男性从3岁时开始反复发作换气过度和不稳定，5岁时死于肺炎。利文斯通等人（1984）至少观察到对乙酰唑胺的暂时有利反应，并表明基本缺陷可能存在于丙酮酸脱氢酶复合物的 E1-α 成分的基因中。

Robinson 和 Sherwood（1984）发现 23 名先天性乳酸血症患者中有 18 名的 PDH 复合体第一部分存在缺陷。10 例有面部畸形，包括头部狭窄、鼻梁宽、鼻孔张开以及小头畸形。两名患者胼胝体发育不全。Robinson 等人对 30 名 PDH 复合物 E1 成分缺陷患者进行了一项研究（1987）发现 PDH 复合物的残余活性范围为对照的 1.6% 至 69.5%。7 名患者在 6 个月前死亡，另有 5 名患者在 2 岁前死亡。幸存的 16 名患者和 2 岁前死亡的 5 名患者患有精神运动性迟缓，17 名儿童出现中枢神经系统结构性损伤，包括脑萎缩、皮质、基底节和脑干囊性病变，类似于 Leigh 综合征。

Evans（1984）报告了丙酮酸脱羧酶缺乏症的间歇性无力。布朗等人（1988）报道了 6 名患者早期出现神经系统症状、脑部明显变化以及脑脊液中丙酮酸和乳酸水平升高。尽管患者似乎存在丙酮酸代谢缺陷，如培养的成纤维细胞中丙酮酸脱氢酶活性缺陷所证明，但全身性酸中毒在临床上并不是问题，血液中丙酮酸和乳酸浓度仅略有升高。布朗等人（1988）将这种形式的疾病称为“脑性”乳酸性酸中毒。

克尔等人（1988）描述了两兄弟的肝脏、骨骼肌和心脏都缺乏 E1。丙酮酸脱氢酶复合物在肾脏中显示出约30%的活性。复合物的第二个（E2）和第三个（E3）成分正常。淋巴细胞中的 PDH 活性低于对照的 10%，但皮肤成纤维细胞中的 PDH 活性正常。克尔等人（1988）考虑了 X 连锁遗传的可能性，因为这些患者和其他 4 名类似受影响且缺乏两个 E1 亚基的患者都是男性，而且母亲（而非父亲）淋巴细胞中的酶活性降低。外祖母和曾祖母的淋巴细胞丙酮酸脱氢酶活性正常，这一事实表明突变起源于兄弟俩的母亲。临床病程与通常情况一样严重，但未发现Leigh综合征的神经病理学表现。克尔等人（1988）指出，如果没有发现淋巴细胞中丙酮酸脱氢酶的活性非常低，那么由于成纤维细胞中的正常活性，这种缺陷很容易被忽视。在 Kerr 等人报告的患者中（1988），韦克斯勒等人（1992）发现了 PDHA1 基因的突变（300502.0008）。

马修斯等人（1993）报道了一名临床诊断为 Leigh 综合征的婴儿。由于先兆子痫恶化和臀位，他在 36 周时通过剖腹产分娩，分娩时身体虚弱且呼吸暂停。他几乎没有生长或发育，并在大约 13 周时死亡。病理结果与亚急性坏死性脑脊髓病一致，并通过酶法证明丙酮酸脱氢酶复合物缺乏。

Dahl 和 Brown（1994）描述了一名患有 E1-α 缺乏症的男婴，他在并发病毒性疾病后患上急性病，并在 18 个月大时突然死亡。在苍白球中发现了明显的海绵状变化，在齿状核和周围白质中发现了不太广泛的退行性变化。此前曾发现他患有发育迟缓和代偿性代谢性酸中毒的生化证据，并伴有血乳酸和丙酮酸浓度轻度升高。在 PDHA1 基因（300502.0012）中发现了突变。

高久保等人（1995）报道了一名 10 个月大的男性患有 E1-α 缺乏症，并出现间歇性发散性斜视。一名同父异母的兄弟在 33 个月大时去世，尸检证实患有 Leigh 综合征，原因是患有以眼部症状开始的进行性神经系统疾病。先证者未发现其他神经系统异常，血乳酸和丙酮酸水平在正常范围内。然而，脑脊液乳酸和丙酮酸水平显着升高，培养的皮肤成纤维细胞显示PDH复合物活性为正常对照平均值的28%，PDHA1活性为正常对照平均值的23%。在先证者、受影响的兄弟和轻度受影响的母亲中发现了 PDHA1 基因（300502.0017）的突变。

内藤等人（1997）报道了一名患有 PDHAD 的男孩，他是健康的近亲父母足月出生的。4个月大时，他表现出发育迟缓。MRI 显示他的血乳酸和丙酮酸升高，基底神经节病变，与 Leigh 综合征一致。他的哥哥也表现出类似的疾病，包括肌张力低下、智力低下、乳酸血症和基底神经节病变。兄弟俩分别在 6 岁和 4 岁时因呼吸衰竭去世。指示患者通过硫胺素治疗显示出一些临床改善。

德梅尔莱尔等人（1998）报道了一名 3 岁男孩和一名妹妹因 PDHA1 基因突变而患有 E1-α 缺乏症（300502.0019）。男孩在发育过程中表现出普遍的肌张力低下，从3个月大起曾多次出现持续1至2天的上睑下垂。这些发作在 15 至 17 个月之间变得更加频繁，并与吞咽障碍和肌张力减退、侧向凝视麻痹和呼吸急促有关。发现代谢性酸中毒。他在 2 至 3 岁期间曾出现过 2 次急性共济失调并伴有虚弱。大脑 MRI 显示双侧苍白球病变和脱髓鞘脑桥病变。

冈岛等人（2006）报道了一名 7 岁男孩因 PDHA1 基因剪接位点突变导致体细胞嵌合而患有 E1-α 缺陷。由于特征相对较轻且非特异性，诊断很困难。他在 6 个月大时出现运动发育中度延迟的症状，随后多次发现血乳酸间歇性升高。其他生化检查和脑部 MRI 检查均正常。18 个月时，他出现轻度小头畸形、轻度整体发育迟缓、中枢肌张力减退和下肢轻度痉挛。他在 14 个月大时说出了自己的第一句话，并在 24 个月大时学会了走路。重复测量显示脑脊液乳酸和丙酮酸增加，诊断正确。6 岁时，他出现认知障碍，表现出一些重复性自动行为、注意力不集中、多动症和轻度肌张力减退。成纤维细胞和骨骼肌中的总 PDC 活性显着降低，但淋巴细胞中则正常。对口腔细胞、毛发、淋巴母细胞和成纤维细胞的详细遗传、生化和蛋白质印迹分析显示，突变型和正常型E1-α是混合物种，具有相应的可变活性和免疫反应性，所有这些都与体细胞嵌合相一致。

杂合女性

达尔等人（1992）描述了 3 名因 PDHA1 基因突变而患有丙酮酸脱氢酶缺乏症的女性患者（300502.0009）。其中两名患者表现出该疾病的典型特征，包括严重的神经功能障碍、退行性改变和大脑发育异常，以及不同程度的乳酸性酸中毒。两者在出生后早期就有表现；其中 1 人在 5 个月大时死亡，另一人在 17 岁时死亡。第三名患者是一名成年人，也是这名 17 岁孩子的母亲，发育迟缓。她直到 4 岁才学会走路，直到 20 岁才学会拼写。她患有癫痫症，通过药物得到了合理控制。母亲有4个兄弟，智力均正常。达尔等人（1992）认为她可能是早期体细胞突变的镶嵌体。

马修斯等人（1994）报道了 2 名患有早发性脑病和乳酸性酸中毒的女性患者，她们的 PDH 活性在正常范围内。其中一名具有轻度畸形特征、眼睛呈反蒙古样倾斜、宽人中和小头畸形。存在全身性脑萎缩、脑室扩大和额顶叶囊性病变。成纤维细胞中的 X 失活模式为 80 至 20。这是近亲父母的第三个孩子；之前的一名男婴因严重发育迟缓和乳酸性酸中毒而死亡。第二名患者在 2 个月大时出现低渗，伴有明显的发育迟缓、脑萎缩和婴儿伸肌痉挛。X 失活模式为 70 至 30。作者指出，两个女孩的 PDH 活性均在正常范围内，并且只能通过 DNA 研究进行诊断，

谢维尔等人（1994）描述了 3 名患有 PDH 复合物缺乏症的女婴。MRI 显示发育不全，尤其是胼胝体后部，以及无异位的整体白质缺失。肌肉磷磁共振波谱（MRS）显示异常低的磷酸化电位。大脑质子 MRS 显示乳酸信号大幅增加，N-乙酰天冬氨酸相对信号强度降低。作者提出，脑发育不全和脑乳酸血症提示 PDH 复合物缺乏。

利森斯等人（1999）报道了 2 名不相关的女孩因 PDHA1 基因中的 2 种不同突变引起的 PDH 缺乏症（300502.0020; 300502.0021）。两名患者均患有痉挛性四肢瘫痪、严重智力低下和小头畸形。一名患者在 5 个月大时出现婴儿痉挛症。血液和脑脊液中的乳酸水平升高，乳酸/丙酮酸比率正常。13 岁时的脑部 MRI 显示不对称不规则脑室扩大、侧裂角度异常陡峭、髓鞘形成正常、胼胝体完整、小脑大小正常。在第二名患者中，大脑 MRI 显示大脑半球和小脑皮质萎缩，胼胝体部分发育不全，侧脑室和第三脑室扩张。两名患者的 PDH 活性均较低，但蛋白质印迹中所有亚基的含量均正常。血乳酸和丙酮酸水平升高，乳酸/丙酮酸比率正常。成纤维细胞 DNA 的 X 失活研究表明，第二名患者的失活模式几乎完全扭曲。

皮罗特等人（2016）报道了 2 个不相关的女性胎儿（患者 1 和 2）以及患者 2 的一名 7 岁妹妹患有 PDHAD。1 号患者在妊娠 22 周时常规产前超声检查发现胼胝体部分发育不全，且存在小头畸形。妊娠 27 周和 6 天的 MRI 显示胼胝体发育不全、小头畸形、阴道头畸形、脑回形成延迟、小脑发育不全和微空洞脑室周围白质病变。妊娠30周终止妊娠后的检查显示畸形特征，包括额叶隆起、人中光滑、上唇薄、耳朵位置低和下颌后缩。大脑的宏观和组织学检查显示脑回肥厚、多小脑回、脑室扩张、室管膜下生发基质假性囊肿、和基底节微钙化。患者 2 在妊娠 22 周时超声检查发现胼胝体发育不全、心室轻度扩张、回转延迟并伴有外侧裂盖发育不良。妊娠 28 周时进行超声检查，也怀疑有异常回转和小脑发育不全。妊娠29周终止妊娠后检查显示，大脑存在广泛的皮层下空洞病变、胼胝体发育不全、室管膜下生发基质假性囊肿、心室扩张、反应性神经胶质增生和缺血性病变。她几年后出生的7岁妹妹出生时患有小头畸形、张力减退、皮埃尔·罗宾序列和脑干功能障碍。她有着畸形的特征，包括平坦的前额、长而光滑的人中和薄薄的上唇。1个月大时的脑部MRI显示双侧室旁假性囊肿和胼胝体发育不全伴后部发育不全。7岁时，她被描述为严重残疾。

霍加等人（2019）报道了患有 PDH 缺陷的同卵女性双胞胎，她们具有不同的 X 失活模式和疾病严重程度。这对同胞因母亲患有先兆子痫而在妊娠 31 周时出生，并在 6 周后从新生儿病房出院。他们被发现有轻微的整体发育迟缓。15 个月大时接受疫苗接种 10 天后，两人均出现发热、肌张力低下，并失去了发育里程碑，但随后又恢复了。两名同胞均在 5 岁时根据脑脊液乳酸增加和脑 MRI 显示苍白球和周角白质信号变化被诊断为 Leigh 综合征。受影响更严重的同胞（P2）的 X 失活存在偏差。她继续出现由感染引发的脑病发作，并出现构音障碍、辨距障碍、上肢肌张力障碍姿势，下肢锥体束征。在青春期，她患上了癫痫症，随后出现行为改变和运动功能恶化。受影响较轻的同胞（P1），没有发生偏向 X 失活，在 14 岁和 19 岁时因急性感染而连续发作 2 次脑病，随后康复。她在青少年时期出现癫痫发作，并有轻微的学习困难和记忆问题。29岁时，她出现中度构音障碍、下肢张力增加、上肢震颤。受影响较轻的同胞（P1），没有发生偏向 X 失活，在 14 岁和 19 岁时因急性感染而连续发作 2 次脑病，随后康复。她在青少年时期出现癫痫发作，并有轻微的学习困难和记忆问题。29岁时，她出现中度构音障碍、下肢张力增加、上肢震颤。受影响较轻的同胞（P1），没有发生偏向 X 失活，在 14 岁和 19 岁时因急性感染而连续发作 2 次脑病，随后康复。她在青少年时期出现癫痫发作，并有轻微的学习困难和记忆问题。29岁时，她出现中度构音障碍、下肢张力增加、上肢震颤。

▼ 生化特征

Wicking 等人利用多克隆抗体（1985）发现一名患有严重新生儿乳酸性酸中毒的患者缺乏 E1 α 亚基，而另一名患有严重脑损伤但乳酸性酸中毒较轻的患者则存在 E1 蛋白结构改变。桦木机等人（1988）描述了一名患有严重丙酮酸脱氢酶缺陷的婴儿，在肝脏和骨骼肌线粒体部分的免疫化学研究中，该婴儿的 E1 α 和 β 亚基浓度均较低。

Wexler 等人使用丙酮酸脱氢酶的特异性抗体和编码其 2 个 α 和 β 亚基的 cDNA（1988）对 11 名 PDH 缺乏症患者进行了表征。发现了三种不同的模式：7 名患者具有免疫学可检测到的 PDH α 和 β 蛋白交叉反应物质；2 名患者的任一亚基均未检测到交叉反应蛋白，但两个亚基的 mRNA 含量均正常；2 名患者没有检测到交叉反应蛋白，仅 α 亚基 mRNA 数量减少。结果表明，PDH 活性的丧失可能与蛋白质缺失或催化失活或 mRNA 减少有关。当其中一个亚基的 mRNA 缺失时，两个蛋白质亚基都会缺失，

Bindoff 等人在患有间歇性共济失调、丙酮酸代谢紊乱和 X 连锁遗传模式的患者中（1989）发现了骨骼肌线粒体 E1 缺乏的免疫化学证据。

▼ 诊断

Brown 等人（1994）回顾了 PDH 缺乏的各个方面，包括产前诊断和治疗。他们指出，生化异常可能很小且很容易被忽视，特别是当患者大脑存在广泛的结构缺陷时。杂合女性中该疾病的不同表现很大程度上是由 X 失活模式的差异决定的，并且当基于酶活性和免疫反应蛋白的测量来确定诊断时存在相当大的困难。

在大量生化证据表明丙酮酸脱氢酶复合物的 E1-α 成分存在缺陷的患者中，不可能识别基因编码区的突变。布朗等人（1997）开发了一种筛选 E1-α 基因缺陷的方法，该方法基于转染和表达正常 cDNA 后转化的成纤维细胞系中酶缺陷的补充。使用该系统，PDHA1 基因中具有多种不同定义突变的患者的细胞系显示出酶活性的恢复。许多患者的酶活性缺陷并未通过正常 cDNA 的表达而恢复，这表明必须寻找酶缺陷的替代解释。

▼ 临床管理

Falk 等人（1976）报道了用生酮饮食成功治疗 PDH 缺乏症。

麦考密克等人（1985）报道了苯甲酸钠成功用于患有高氨血症的新生儿，该新生儿因 PDH 复合物的 E1 成分部分缺乏而导致先天性乳酸性酸中毒。作者指出，这种生化紊乱以前并未在 PDH 缺乏症中观察到。

富克等人（2003）研究了来自 3 名 PDHC 缺陷患者的成纤维细胞对二氯乙酸（DCA）（一种结构丙酮酸类似物）差异反应的根本机制，这些患者的 PDHC 活性水平非常低、不稳定的多肽以及 E1-α 亚基中的不同突变：2 个点突变和 1 个缺失突变。具有点突变的细胞系对治疗有反应，而具有缺失的细胞系则没有。富克等人（2003）得出的结论是，由于 E1-α 亚基稳定性增加，保留催化活性的突变可能对 DCA 敏感，并且 DCA 可用作生酮和硫胺素治疗的辅助手段。

硫胺素反应性丙酮酸脱氢酶缺乏症

朗斯代尔等人（1969），布鲁内特等人（1972）和威克等人（1977）报道了从硫胺素中受益的患者。

内藤等人（1994）报道了一名患有硫胺素反应性 PDH 复合物缺陷的患者，这是由于 PDHC 对焦磷酸硫胺素（TPP）的亲和力降低所致。内藤等人（1998）报道了 13 名硫胺素反应性乳酸血症患者的特征，并检查了 PDH 复合物对二氯乙酸钠（DCA）的活性，二氯乙酸钠（DCA）被称为 PDHC 激活剂。根据细胞培养物中的PDHC活性将其分为三组：2名患者的PDHC活性非常低，DCA不会增加该活性，但在高TPP浓度下会增加；5 名患者表现出低于正常的 PDHC 活性，DCA 和高 TPP 浓度会增加 PDHC 活性；6 名患者在低 TPP 浓度和高 TPP 浓度下 PDHC 活性正常，但 DCA 增加了 PDHC 活性。

内藤等人（2002）报道了 2 名无关的男性患者患有硫胺素反应性 E1-α 缺乏症。两个男孩都在幼年时出现虚弱、肌张力低下和步态不稳定的症状，并且 PDHA1 基因（300502.0012 和 300502.0023）发生突变。对患者培养的类淋巴母细胞的分析显示，E1 对 TPP 的亲和力降低，而 PDH 复合物和 E1 活性显着增加，以响应高 TPP 浓度。通过硫胺素治疗，两名患者的血乳酸和丙酮酸浓度以及神经系统症状均出现临床改善。

▼ 遗传

Benke 等人（1982）根据对受影响的同父异母兄弟（不同父亲）的观察，报告病例中性别比例为 M1.83:F1.0，以及报告的家族病例中男性同胞过多，提出存在 X 连锁隐性形式的 Leigh 综合征。例如，蒙佩蒂特等人（1971）报道了一个家庭，其中 4 个兄弟中有 2 个受到影响；他们母亲的一个兄弟在 2.7 岁时死于痉挛性四肢瘫痪，另一个兄弟在 8 个月大时死于病毒性疾病和抽搐。基萨奇等人（1974）描述了 2 名受影响的兄弟，他们有 2 名舅舅，年龄分别为 47 岁和 49 ，患有眼球震颤、舞蹈症和高碳酸血症，其中 1 名兄弟患有间歇性昏迷。

▼ 分子遗传学

在一名患有乳酸性酸中毒且丙酮酸脱氢酶 E1 活性降低的男性患者中，Endo 等人（1989）在 PDHA1 cDNA（300502.0001）中发现了 4 bp 缺失。Dahl 等人在一名患有 PDH 缺陷且 E1-α 亚基水平降低的女性患者中（1990）在 PDHA1 基因（300502.0002）中发现了一个 7 bp 的缺失。作者指出，受影响女性的缺陷严重程度很大程度上取决于大脑中 X 染色体失活模式。

达尔等人（1992）列出了 20 种不同的突变，包括缺失、插入和点突变。20 个突变中有 12 个发生在这个 11 外显子基因的 10 号和 11 号外显子中。其中四种突变出现在不相关的患者中。

在一名患有 PDHAD 的男婴中，表现为急性 Leigh 综合征，Matthews 等人（1993）鉴定出 PDHA1 基因中的点突变（D258A; 300502.0011）。

在文献综述中，马修斯等人（1994）指出大多数报道的 E1-α 基因突变都是独特的。PDH E1-α缺陷的性别比例约为1:1，但几乎所有错义突变均在男性中发现，而几乎所有缺失或插入均在女性中发现。马修斯等人（1994）推测半合子男性的插入和缺失可能导致宫内死亡。

Naito 等人在一名患有 Leigh 综合征的男孩中（1997）发现了 PDHA1 基因的突变（R263G; 300502.0022）。他未受影响的母亲是该突变的杂合子。对患者及其母亲细胞的功能研究表明，丙酮酸脱氢酶复合物（尤其是 E1 亚基）对焦磷酸硫胺素（一种必需的辅酶）的亲和力降低。内藤等人（1997）表明丙酮酸脱氢酶复合体缺陷的可变表达可能取决于硫胺素和焦磷酸硫胺素的周围浓度。

在患有 PDHAD 且疾病严重程度不同的同卵女性双胞胎中，Horga 等人（2019）鉴定了 PDHA1 基因中错义突变（H367L; 300502.0024）的杂合性。在受影响较严重的双胞胎（P2）中，通过外周血雄激素受体测定进行的 X 失活分析显示，X 失活的偏差约为 75:25，而在受影响较轻的双胞胎（P1）中，X 失活接近 50:50。两个同胞的成纤维细胞中的 PDC 活性均降低，但在 P2 中降低程度更大，患者成纤维细胞中 E1-α 的免疫细胞化学染色显示，两个同胞的染色均降低，其中 P2 中降低幅度更大。霍加等人（2019）得出的结论是，这些发现支持了以下假设：X 失活模式影响杂合女性中 PDHA1 突变的表型表达。