IVA型粘多糖贮积症

IVA型粘多糖贮积病是一种常染色体隐性溶酶体贮积病，其特征在于硫酸角质素和6-硫酸软骨素的细胞内蓄积。主要临床特征包括身材矮小，骨骼发育不良，牙齿异常和角膜混浊。智力是正常的，没有直接的中枢神经系统（CNS）参与，尽管骨骼变化可能导致神经系统并发症。严重程度各不相同，但具有严重表型的患者通常无法存活到生命的第二个或第三个十年（Montano等，2008）。

McKusick（1972）指出，在1929年至1959年之间，Morquio类别中包括各种骨骼疾病，包括各种类型的脊椎骨干phy发育不良（例如参见183900）和多发性骨phy发育不良（例如参见132400）。

Nelson等（1988年）提出将MPS IVA分为3个亚组：重度经典，中度和轻度，反映了在12种经酶证实的病例中观察到的临床变异性。那些仅受到轻微影响的人显示出较高的残留酶活性。

IGS粘多糖贮积病（MPS4A; Morquio综合征A）是由GALNS基因（612222）中的纯合或复合杂合突变引起的，该基因编码16q24染色体上的半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶。 。

参见MPS IVB（MPS4B; 253010），也称为Morquio综合征B，这是一种遗传上独特的疾病，由3p22号染色体上的β-半乳糖苷酶基因（GLB1; 611458）突变引起，具有重叠的临床特征。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
Osler（1897）在加拿大加拿大的一个兄弟姐妹中报告了最早的Morquio综合征病例为软骨发育不全（ACH; 100800）（参见McKusick，1972，p 583，图11-23）。

莫尔基奥（1929）在蒙得维的亚，和布雷斯福德（1929）在英国伯明翰，同时且孤立地描述目前已知从半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏导致的实体。Morquio（1929）在一个瑞典抽提科中观察到4个同胞中的疾病。显着特征包括骨营养不良，角膜混浊，主动脉瓣疾病和硫酸角蛋白尿排泄。

Greenberg（1968）指出，由于齿状突发育不全而引起的寰枢椎脱位的危险并发症可能发生在Morquio病和各种形式的脊椎骨赘发育不良中。

Gadbois等（1973）在魁北克省确定了来自27个家庭的Morquio综合征的48名患者。硫酸角质素的总尿排泄量是正常尿液排泄量的2至3倍，而总粘多糖的尿排泄量在正常范围内。

Hussels（1974）描述了一个有两个正常孩子的受影响妇女。她的兄弟也受到了影响。

Guiney and Stevenson（1982）描述了一名因N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶缺乏症而患有Morquio综合征的妇女，该妇女存活至67岁。因无法解释的发作性呼吸暂停发作几天后，她被发现死在床上。

Hecht等（1984年）报道了一个14岁的男孩，患有非常轻度的Morquio综合征，表现为无法解决双侧Legg-Perthes病。他的身材矮小（身高第15个百分位），躯干短，但没有肉眼，外翻足，关节松弛，角膜混浊或面部变化。影像学检查显示轻度肩plat下，第一腰椎前楔入和最小齿状突发育不全，以及股骨骨epi异常。N-乙酰半乳糖胺-6硫酸盐硫酸酯酶活性在白细胞中检测不到，而在成纤维细胞中则较低。尿硫酸角质素以22.9 mg /总体积增加（正常情况下小于2 mg /总体积）。连同Fujimoto和Horwitz（1983）的病例以及2例Holzgreve等（1981年），这种经验表明存在MPS IVA的温和形式。

贝克等（1986年）表明存在严重，中等和轻度形式的N-乙酰半乳糖胺-6硫酸盐（GalNAc-6-S）硫酸酯酶缺乏症。他们描述了一个30岁的男人，他身高156厘米，患有严重的髋部疾病，裂隙灯下有细小的角膜沉积，还有一个楔形的第一腰椎。尽管尿中硫酸角蛋白没有增加，但成纤维细胞中的GALNS活性明显降低。作者注意到与所谓的“非角硫酸盐分泌型莫尔奎综合症”（252300）的相似之处，后者可能是莫尔奎 A的变体。

在所有12例MPS IVA患者中，Nelson和Thomas（1988）在缺乏或存在寰枢椎不稳的情况下发现了齿状畸形。一般而言，这些发现与该疾病的整体临床严重程度密切相关。作者强调了对这些患者进行仔细随访以观察颈椎受压症状或体征的重要性。经证实的上颈椎脊髓受损将提示上颈椎后路融合。

Montano等（2008）基于354名Morquio A病患者的数据绘制了生长曲线。男孩和女孩的平均出生长度分别为52.6和52.1 cm。18岁及以上的男性和女性的平均最终身高分别为122.4和113.1 cm，与对照组相比，男性的平均最终身高为-7.4 SD，女性为-7.7 SD。18岁或以上的男性和女性的平均体重指数分别为24.7和25.6 kg / m（2）。Morquio A患者的生长方式以1岁后生长速度受损为特征。

Harmatz等（2015）对Morquio A综合征患者的自然史研究进行了耐力和呼吸功能的纵向分析。作者使用了6分钟的步行测试和3分钟的楼梯爬升测试，并通过强制肺活量（FVC）和最大自愿通气（MVV）测量了呼吸评估。在第0年（基线），评估了353名受试者；在第1年，184; 在第2年和第78年。6分钟步行测试距离的年度变化总估算值为-4.86 +/- 3.25 m。相反，在3分钟的楼梯爬升测试中，观察到的变化很小（-0.14 +/- 0.60楼梯/分钟）。FVC和MVV的年度变化分别为2.44 +/- 0.68％和1.01 +/- 2.38％。小于14岁的患者FVC和MVV升高，而老年患者则降低。

Caciotti等（2015年）报道了37名MPS IVA患者中突变的临床数据，生化分析，分子分析和计算机模拟结构分析。表型严重的患者31例，中度3例，轻度3例。在本文的补充材料中报告了患者的表型特征。

▼ 生化特征
------
Matalon等（1974）得出的结论是，Morquio疾病中的酶缺乏症涉及6-硫酸酯酶，该酶同时催化硫酸角质素和硫酸软骨素。Di Ferrante等（1978）进一步提出，缺陷涉及半乳糖胺6硫酸盐硫酸酯酶。

Glossl等（1984）发现一些MPS IVA病例的成纤维细胞还显示出神经氨酸酶（NEU1; 608272）缺乏，除了预期的N-乙酰半乳糖胺-6硫酸盐硫酸酯酶缺乏。残留的神经氨酸酶活性约为正常值的5％，而GalNAc-6-S硫酸酯酶活性低于1％。神经氨酸酶在外周血白细胞中正常。患者的成纤维细胞与另一名MPS IVA患者的细胞进行体细胞杂交不能纠正硫酸酯酶缺乏症，但与唾液酸化成纤维细胞融合可增加神经氨酸酶水平。对10种不同的MPS IVA细胞系进行的研究显示2种神经氨酸酶含量低，6种正常蛋白含量低。

▼ 其他功能
------
Levin等（1975年）描述了在12名Morquio A综合征患者中发现的经典口腔异常。上颌前牙间隔开并张开，后牙逐渐变细，尖尖。牙釉质的硬度正常，但有些患者的牙釉质凹坑厚度减小。味觉坚硬而平坦。

Nelson和Kinirons（1988）在12例患有该疾病的患者中发现了典型的牙齿变化，尽管变化程度不一。仅在MPS IVA中发现牙齿变化，而在MPS IVB中则没有。

Cahane等（1990）报道了一个三十岁的患有莫尔基奥综合症的兄弟姐妹，患上了青光眼。青光眼是一种在其他形式的黏多糖贮积病和黏脂病中观察到的并发症。

Borlot等（2014年）通过生化分析明确评估了9名巴西MPS IVA患者中枢神经系统的受累情况。患者的年龄为5至26岁。所有人都有运动无力，其中6人的深度感觉受损。除1岁外，其他所有人的认知都是正常的，这些人在5岁时发育迟缓。在7例患者中，脑和脊髓成像显示出各种异常，包括结节发育不全，基底内陷和蛛网膜囊肿。所有患者均具有齿状突发育不全和神经轴退行性变，8例脊髓受压。Borlot等（2014年）建议对所有MPS IVA患者进行彻底的神经系统检查和影像学检查。

▼ 诊断
------
Danes和Bearn（1967）在从6个患有Morquio综合征的家庭的受影响成员中分离出的成纤维细胞中，没有发现变色的迹象。相反，从患有其他形式的粘多糖贮积病的患者中分离出的成纤维细胞确实显示出变色。Danes和Bearn（1967）指出，经典的Morquio综合征仅涉及骨骼系统，并假设检查了来自角膜，软骨或生长中的骨的组织，可能存在变色症。基于这些发现，作者建议不应将Morquio综合征归为广义的黏多糖贮积症。

Nelson等（1988）发现二维电泳技术检查尿糖胺聚糖是一种可靠而有效的诊断方法，没有假阴性结果。

产前诊断

贝克等（1992）在妊娠23周时诊断出胎儿MPS IVA。一个先前出生的孩子受到了影响。超声显示为中度腹水，羊水中发现硫酸角质素。终止妊娠后确诊。

▼ 临床管理
------
Hendriksz等（2014年）报道了对176名年龄在5岁以上的Morquio A综合征患者进行的一项关于elosulfase alfa的3期随机安慰剂对照研究的结果。这些患者被随机分配（1：1：1：1），每隔一周接受一次2.0mg / kg的硫酸阿糖酶，每周一次2.0mg / kg的硫酸阿糖酶或安慰剂治疗24周。主要功效指标是6分钟的步行测试距离。次要疗效指标是3分钟的楼梯爬升测试，然后是尿硫酸角质素的变化。Hendriksz等（2014年）发现每周进行6分钟步行测试所测得的环磷酰胺酶α耐力提高，而隔周剂量组则没有。它在3分钟的楼梯爬升测试中并未提高耐力，但确实减少了尿液硫酸角质素，并具有可接受的安全性。

Charrow等（2015年）回顾了由多国，多学科专家小组为评估Morquio综合征患者而提出的关于脊髓压迫症的诊断评估，监测和围手术期管理的共识性建议。

Hendriksz等（2018）报告了在Morquio A综合征患者中进行的2项序贯开放标签研究的结果，这些研究均使用Alsulfase Alfa治疗。第一项研究涉及在20例患者中逐步增加0.1、1.0和2.0 mg / kg /周的elosulfase alfa剂量，随后在17名首次研究的参与者中进行了2.0 mg / kg /周的长期扩展研究。Hendriksz等（2018）发现尿中硫酸角蛋白会随着elosulfase alfa剂量的增加而减少。建议进行疾病稳定治疗，因为研究参与者似乎未出现未经治疗的自然病史人群所预期的进行性临床恶化。在所有患者中都发现了抗药物抗体，但这与临床参数，尿液硫酸角蛋白含量或不良事件的变化无关。在过去的5年中，安全性良好。

▼ 分子遗传学
------
在MPS IVA患者中，Tomatsu等人（1992）确定了GALNS基因（4个不同的突变612222.0001 - 612222.0004）。

在Hori等人的 5例日本无关MPS IVA患者中（1995年）发现，在杂种等位基因状态下，GALNS基因中有2个单独的缺失，分别接近8.0和6.0 kb。在8.0-kb缺失的断点附近有Alu重复元件。该缺失显然是由于Alu-Alu重组引起的。6.0 kb的删除涉及在删除断点处8 bp的不完整短直接重复序列之间的非法重组事件。这是关于不是基因簇成员的基因中经常发生的双重缺失的第一个文献。其中一名患者为双重缺失纯合子，其他为杂合子。在4名杂合患者中，Tomatsu等人（1996） 在其他等位基因的GALNS基因中发现了新的突变：1个无意义和3个错义。

Bunge等（1997年）对来自33个家庭（主要来自欧洲）的35例MPS IVA患者的GALNS基因进行了突变分析。通过非放射性SSCP筛选，他们鉴定出35种不同的基因突变，其中31种是新的。它们合起来占所调查患者疾病等位基因的88.6％。事实证明，绝大多数基因改变是点突变，23个错义，2个无意义和3个影响剪接。还鉴定了六个小缺失（1至27 bp）和1个插入。在波兰家庭中，有2个轻度受影响的同胞对GALNS基因中的2个突变具有复合杂合性：R94G（612222.0008）和R259Q（612222.0009））。他们的母亲对R259Q突变是纯合的，被发现酶活性大大降低，但MPS IVA的表现有限：躯干短，胸骨略微突出，声音嘶哑。她没有角膜混浊，身高1.60 m。

Tomatsu等人，通过SSCP和测序分析了21名来自不同种族和地域的患者的DNA（1997年）检测到GALNS基因中的16个突变，包括14个新突变（11个错义，1个过早终止，1个剪接位点改变和1个隐蔽位点改变）。通过瞬时表达显示所有12个错义和无义突变均消除或大大降低GALNS活性，从而解释了为什么它们产生MPS IVA。通过限制酶或等位基因特异性寡核苷酸分析很容易确认所有突变。这些发现，加上先前报道的突变，使孤立的患有Morquio综合征的家庭的突变总数达到41个。

Tomatsu等（2005年）总结了有关GALNS基因中148个独特突变的信息，包括26个新突变。GALNS突变的异质性导致MPS IVA的广泛临床变异。他们指出，已经描述了7个非同义SNP和9个同义SNP。在分析的突变等位基因中，错义突变占78.4％。小缺失，占9.2％；无意义的突变，5.0％；大量删除，占2.4％；和插入量为1.6％。CpG二核苷酸的过渡突变占所有所述突变的26.4％。三个错义突变占所有突变的5％以上：R386C（612222.0003），G301C（612222.0010）和I113F（612222.0005）。

Caciotti等（2015年）对37名意大利MPS IVA患者进行了研究，发现标准测序程序未能表征16％的患者的第二种致病突变。在这16％的人群中搜索较大的重排和mRNA缺陷，可在其中67％的其他等位基因上发现剪接缺陷或较大的缺失。Caciotti等（2015）报道了37例患者中GALNS中的14个新突变。

Morquio综合征和APRT缺乏症

Wang等（1999年）描述了一位捷克患者，该患者患有Morquio综合征和腺嘌呤磷酸核糖基转移酶（APRT; 102600）缺乏症，随后发生2,8-二羟基腺嘌呤尿路结石症，这两者都是由16q24.3染色体上的100 kb缺失引起的，内含子2的内含子2 GALNS基因和APRT基因的内含子2。福田等（1996）描述了一个日本患者，其亚显微缺失涉及一个染色体中的GALNS和APRT，而另一个GALNS等位基因中存在点突变（R386C；612222.0003）。Wang等（1999年） 得出的结论是，APRT在16q24.3上位于GALNS的端粒，GALNS和APRT以相同的方向转录（从中心到端粒），并且APRT / GALNS的联合缺乏可能比迄今认识到的更为普遍。

▼ 基因型/表型的相关性
------
Sukegawa等（2000年）通过瞬时表达分析研究了GALNS基因中的15个错义突变和2个新近设计的活性位点突变（C79S，C79T）。除C79S和C79T外，突变蛋白不稳定并被检测为不溶的前体形式，而C79S和C79T突变体具有可溶的成熟大小。在具有严重表型的患者中鉴定出的突变没有活性，而在具有轻度表型的患者中鉴定出的突变具有相当大的残留活性（占野生型GALNS活性的1.3-13.3％）。Sukegawa等（2000年）还从同源硫酸酯酶的X射线晶体结构构建了人GALNS的三级结构模型，并研究了32个错义突变。作者针对严重的表型提出了3种不同的生化模型：（i）疏水核的破坏或填料的修饰；（ii）拆除盐桥以破坏整个构象的稳定性；（iii）修改活动站点。相反，轻度突变主要位于GALNS蛋白的表面。

▼ 人口遗传学
------
在不列颠哥伦比亚省，从1952年到1986年，共观察到6例MPS IVA，在216,412例活产中出现1例（Lowry等，1990）。

使用多个确定源，Nelson等（2003年）获得的西澳大利亚州MPS IVA的发病率在1969年至1996年期间约为640,000例活产中的1例。

Wang等（2010）在24名中国MPS IVA患者中发现了27个GALNS突变，包括16个新突变。在中国患者中发现的大约63％的突变在其他国家未发现，这表明在中国人群中可能存在不同的突变谱。最常见的突变G340D（612222.0018）存在于48个突变等位基因中的8个（16.7％）中，仅在中国东部中部的5名患者中发现。单倍型分析表明有创始人效应。

Caciotti等（2015年）报道说，意大利MPS IVA的人口发病率约为300,000例活产中的1例。

Khan等（2017）分析了日本和瑞士的粘多糖贮积酶的流行病学并将其与其他国家的类似数据进行了比较。日本的数据收集于1982年至2009年之间，共发现467例MPS病例。合并出生率为每10万活产中有1.53。MPS II的最高出生率是0.84（309900），占所有MPS的55％。MPS I（参见607014），III（参见252900）和IV分别占15％，16％和10％。MPS VI（253200）和VII（253220）较为罕见，分别占1.7％和1.3％。1975年至2008年（34岁）在瑞士进行了回顾性流行病学数据收集，确定了41例MPS活患者。合并出生率是每100,000个活产婴儿1.56个。MPS II的最高出生率是0.46，占所有MPS的29％。MPS I，III和IV分别占12％，24％和24％。从日本人口中可以看出，MPS VI和VII更为罕见，分别占7.3％和2.4％。在日本，MPS II的高出生率与其他东亚国家的MPS II相当，后者的MPS II约占所有MPS形式的50％。在某些欧洲国家（德国，北爱尔兰，

▼ 历史
------
Wiedemann（1992）提供了蒙得维的亚的Luis Morquio（1867-1935）的传记素描。丘德利（Chudley）和查克拉沃蒂（Chakravorty）（2002年）发行了两枚乌拉圭邮票的插图，以纪念莫尔基奥（Morquio），一张于1969年发行，另一枚于2001年发行。

Bernal和Briceno（2006）研究了大约2500年前存在于当今哥伦比亚和厄瓜多尔边界的Tumaco-La Tolita文化的陶器，并描述了一个成年人的多个小雕像，这些雕像的身材矮小，相像粗，短鼻子，短脖子，小胸部和左肩比右肩高，发现提示粘多糖贮积症。Bernal和Briceno（2006）认为这些人工制品是最早的疾病艺术表现形式之一。

▼ 动物模型
------
Tomatsu等（2003）生成了纯合子的Galns基因外显子2破坏的转基因小鼠。这些小鼠没有可检测的GALNS酶活性，显示出尿糖胺聚糖水平升高，并且在包括肝，肾，脾，心脏，脑和骨髓在内的多种组织中积累了糖胺聚糖。在2个月大时，溶酶体贮藏主要存在于网状内皮细胞内。到12个月大时，在肾小球和心脏瓣膜中观察到液泡变化。在大脑中，Galns-/-小鼠的角膜上皮细胞中海马和新皮质神经元以及脑膜细胞具有溶酶体贮藏，硫酸角质素和硫酸软骨素-6含量更高。令人惊讶的是，X射线照片显示，直到12个月大的小鼠的骨骼没有变化。

Tomatsu等（2008）发现使用天然GALNS或SUMF1修饰的GALNS每周用酶替代治疗MPS IVA小鼠12周可导致临床改善，其表现为内脏器官，骨髓，心脏瓣膜，韧带中的储存物质显着减少，和结缔组织。评估了药代动力学和生物分布，发现所用的2种GALNS酶相似。在大脑中观察到存储材料的剂量依赖性清除，并且血液硫酸角质素降低至接近正常水平。该研究为MPS IVA中的酶替代疗法提供了概念证明。

Tomatsu等（2008）指出，用长期酶替代疗法（ERT）治疗的MPS IVA小鼠的骨病理学没有改善。Tomatsu等（2015年）向新生小鼠施用重组酶：第一次静脉内注射，第二至第四周每周一次腹膜内注射，第五至第十四周剩余的注射静脉内注射至尾静脉。用GALNS治疗的MPS4A小鼠显示出溶酶体在肝脏，脾脏和骨髓中的窦内衬细胞中的储存清除。生长板的柱状结构比用ERT处理的成年小鼠更好。但是，股骨，脊柱，韧带，椎间盘，滑膜和骨膜中的透明和纤维软骨细胞在一定程度上仍具有存储材料。心脏瓣膜难治。在新生的ERT治疗小鼠中，血清硫酸角质素水平保持正常。Tomatsu等（2015年）得出的结论是，在软骨细胞层成熟之前进入软骨的酶可防止柱结构混乱。从出生开始的早期治疗导致MPS IVA小鼠的骨病理学部分缓解。