母菊素 3; MATN3

HGNC 批准的基因符号：MATN3

细胞遗传学位置：2p24.1 基因组坐标（GRCh38）：2:19,992,051-20,012,667（来自 NCBI）

▼ 描述

Matrilin-3（MATN3）是细胞外基质蛋白家族的一员，含有冯维勒布兰德因子（VWF; 613160） A 型（VWFA）样结构域（Wagener et al., 1997）。有关母体蛋白的背景信息，请参见 MATN1（115437）。

▼ 克隆和表达

Wagener 等人（1997）报道了从小鼠中推导出的 matrilin-3 的一级结构，该结构与 matrilin-1 和 -2（602108）高度同源，但与两者不同之处在于缺少第二个 VWFA 样结构域。研究人员还报告了假定的人类 matrilin-3 同源物的部分序列。

贝卢奥西奥等人（1998）从软骨特异性 cDNA 文库中分离出人 MATN3 的 cDNA 克隆。MATN3 cDNA 编码预测的 486 个氨基酸的蛋白质，与小鼠蛋白质有 83% 的同一性。通过Northern印迹分析，在所有测试的软骨组织中检测到MATN3为2.8-kb mRNA，但在任何非软骨组织中未检测到。它也是由从关节软骨中分离出来的原代软骨细胞在体外产生的。然而，第三代的去分化软骨细胞不表达任何MATN3。

▼

通过荧光原位杂交作图，Belloccio 等人（1998）将人类 MATN3 基因定位到染色体 2p24-p23。

瓦格纳等人（2000）将小鼠 Matn3 基因定位到 12 号染色体的近端，与 Synd1（186355）、Apob（107730）、Dtnb（602415）和 Kif3c（602845）基因连锁。所有 5 个基因的人类同源物都对应到 2p23，表明有相当大的同线性同源性。

▼ 分子遗传学

多发性骨骺发育不良 5

查普曼等人（2001）对一个患有常染色体显性多发性骨骺发育不良（MED）的 4 代家族进行了全基因组筛查，该家族分别与 COMP（600310）、COL9A2（120260）或 COL9A3（120270）无关，并在 2 号染色体短臂 2p24-p23 处发现了 MED 基因座的重要遗传证据。在关键区域发现了Matrilin-3。Chapman 等人在 2 个患有多发性骨骺发育不良 5（EDM5; 607078）的不相关家族中（2001）在编码 matrilin-3 VWFA 结构域的外显子中鉴定出 2 个不同的错义突变：val194 变为 asp（V194D; 602109.0001）和 arg121 变为 trp（R121W; 602109.0002）。这些是在编码 matrilin 蛋白家族的任何基因中首次发现的突变，并证实了 matrilin-3 在软骨和骨的发育和稳态中的作用。由于阿索迪等人。Chapman 等（1999）发现缺乏 matrilin-1 的小鼠没有表型（2001）提出matrilin-3突变引起的MED的致病机制可能是由显性失活效应介导的。

Jackson 等人在 7 个患有多发性骨骺发育不良的家庭中受影响的成员中（2004）在MATN3基因中鉴定出4个新突变（参见例如602109.0004；602109.0008-602109.0009）和1个复发突变（R121W；602109.0002）。所有致病突变均位于 matrilin-3 VWFA 结构域的 β 片层内，这强烈表明它们对 matrilin-3 的折叠和/或功能具有有害影响。

奥滕等人（2005）在小鼠 Matn3 基因中引入 3 个点突变，导致 R116W、T298M 和 C299S 取代，分别对应于人类致病突变 R121W（602109.0002）、T303M（602109.0003）和 C304S（602109.0005）。软骨发育不良（参见 607078）相关突变体 R116W 和 C299S 表达较差，在瞬时转染细胞的上清液中几乎检测不到；免疫荧光显示R116W和C299S在内质网中保留并积累。相比之下，T298M 突变（对应于与手关节炎相关的突变（140600））似乎不会干扰蛋白质转移。在用野生型和 T298M 构建体转染的细胞中，细胞周围形成了包含 Matn3 的丝状网络，而在用 R116W 和 C299S 构建体转染的细胞中，

科特里尔等人（2005）在中国仓鼠卵巢细胞中表达野生型和突变型MATN3（例如602109.0001和602109.0002），并观察到野生型matrilin-3被有效分泌到条件培养基中，而突变型matrilin-3被保留并在细胞内积累。当单独检查突变的 VWFA 结构域时，它们主要以未折叠的构象存在。对患有 R121W 突变的 MED 患者的软骨进行光学显微镜检查显示，软骨细胞内存在细胞内物质，而整体基质则显得正常。在电子显微照片上，光学显微镜水平上注意到的内含物似乎是粗面内质网扩张的池，免疫组织化学分析证实保留的蛋白质是matrilin-3。科特里尔等人。

前田等人（2005）指出，之前关于超过 18 个 MED 家族的报告表明，MED 中的 MATN3 突变仅限于编码 VWFA 结构域的外显子 2。前田等人（2005）报道了一名 32 岁 MED 患者在 VWFA 结构域（602109.0006）之外出现了一种新的 MATN3 突变。

Pettersson 等人使用靶向拷贝数变异筛选（2018）在患有 EDM5 的女孩中发现了 MATN3 基因（602109.0010）中外显子 2 至 5 的从头杂合串联重复。测序和断点连接 PCR 显示串联方向，并且 10.4 kb 重复显示是 Alu 介导的。预计基因内重复会导致 MATN3 蛋白过早终止，从而导致 MATN3 蛋白的最后 2 个结构域完全丢失。

骨关节炎易感性2

Stefansson 等人在 2,162 名患有手部骨关节炎的冰岛患者（140600）中（2003）鉴定出 43 名杂合子患者和 2 名纯合子患者的 MATN3 基因中存在 thr303-to-met 突变（T303M；602109.0003）。在这些患者中，有1,312名患有第一腕掌关节关节炎，其中30名患有T303M突变。

奥滕等人（2005）发现小鼠 Matn3 中的 T298M 突变（对应于与手关节炎相关的 T303M MATN3 突变）导致与原代关节软骨细胞中的野生型蛋白相似的表达水平、加工和分泌模式，表明对该蛋白的结构和功能的影响最小。在用野生型和 T298M 构建体转染的细胞中，细胞周围形成了包含 Matn3 的丝状网络。

脊椎骨干骺端发育不良，Borochowitz-Cormier-Daire 型

在患有脊椎骨干骺端发育不良的家庭成员中（SEMDBCD；608728），Borochowitz 等人（2004）鉴定出 MATN3 基因中的纯合突变（C304S; 602109.0005）。

Shyamasundar 等人对一名 22 个月大的患有 SEMD 的印度儿童进行了研究（2020）发现了 MATN3 基因中的纯合错义突变（T120M; 602109.0008）。通过外显子组测序发现的突变在父母中以杂合状态存在。

▼ 动物模型

为了评估 matrilin-3 在骨骼发育过程中的功能，Ko 等人（2004）生成了 Matn3 缺失小鼠。纯合突变小鼠表现正常，具有生育能力，并且没有表现出明显的骨骼畸形。组织学和超微结构分析显示软骨内骨形成与野生型动物没有区别。Northern印迹、免疫组织化学和生化分析表明母体蛋白家族的任何其他成员没有代偿性上调。科等人（2004）假设 matrilins 在功能上是多余的，并且 MED 疾病的表型不是由软骨中缺乏 matrilin-3 引起的。

▼ 等位基因变异体（10 个选定示例）：.

0001 骨骺发育不良，多发性，5
MATN3，VAL194ASP
在分离常染色体显性多发性骨骺发育不良的家族中（EDM5；607078），Chapman 等人（2001）鉴定了 MATN3 基因第 598 位的 A-T 颠换，预计会导致 matrilin-3 冯维勒布兰德因子 A 结构域内密码子 194（V194D）处的缬氨酸替换为天冬氨酸。这种突变存在于所有受影响的家庭成员中。

.0002 骨骺发育不良，多发性，5
MATN3，ARG121TRP
在患有多发性骨骺发育不良（EDM5；607078）的患者及其受影响的父亲中，Chapman 等人（2001）在 MATN3 基因的第 378 位发现了 C 到 T 的转变。该突变导致 matrilin-3 的冯维勒布兰德因子 A 结构域内密码子 121 处的 arg 替换为 trp。

Jackson 等人在 3 个患有多发性骨骺发育不良的家庭中受影响的成员中（2004）鉴定出 R121W 突变。该突变与放射学表型的显着家族间变异相关，表明其他遗传因素可以改变这些患者疾病的严重程度。

.0003 骨关节炎易感性 2
MATN3、THR303MET
在 2,162 名患有手部骨关节炎的冰岛患者中（OS2; 140600），Stefansson 等人（2003）鉴定了 43 名杂合子患者和 2 名纯合子患者，其 47928C-T 转变位于 MATN3 基因的第三个外显子中，称为 SNP5；在 873 名对照受试者中，这种转变几乎不存在，并导致蛋白质的第一个表皮生长因子（EGF）结构域发生 thr303-to-met（T303M）突变。在这些患者中，有1,312名患有第一腕掌关节关节炎，其中30名患有T303M突变。与非携带者相比，单拷贝突变携带者患手部骨关节炎的估计相对风险为 2.12。

.0004 骨骺发育不良，多发，5
MATN3，ALA219ASP
在一个家族中，连续 3 代的成员患有多发性骨骺发育不良（EDM5；607078），Jackson 等人（2004）在 MATN3 基因的外显子 2 中发现了杂合 656C-A 颠换，导致 ala219 到 asp（A219D）突变。第三代先证者携带E252K非同义变化，被认为是多态性，位于A219D突变的另一条染色体上。这种多态性可能是从未受影响的父亲那里继承的，可能导致先证者的表型比前两代更严重。

.0005 脊柱后骺端发育不良，BOROCHOWITZ-CORMIER-DAIRE 型
MATN3，CYS304SER
在患有常染色体隐性遗传性脊柱后骺端发育不良（SEMDBCD；608728）的阿拉伯穆斯林大近亲家庭的受影响成员中，Borochowitz 等人（2004）鉴定了 MATN3 基因中的纯合 973T-to-A 颠换，预测 MATN3 的第一个 EGF 结构域中的 cys304-to-ser（C304S）取代。该家族中的杂合子没有临床或放射学异常。

.0006 骨骺发育不良，多发，5
MATN3，ARG70HIS
在患有多发性骨骺发育不良（EDM5；607078）的患者中，Maeda 等人（2005）鉴定了 209G-A 转变，导致 MATN3 基因的外显子 1 中的 arg70-to-his（R70H）取代。他们指出，arg70 残基位于冯·维勒布兰德因子 A 结构域之外，这表明 VWFA 结构域的突变并不总是 MED 中 MATN3 突变的先决条件。

.0007 骨骺发育不良，多发，5
MATN3，ALA128PRO
患有常染色体显性多发性骨骺发育不良（EDM5; 607078）的荷兰大家族的受影响成员，最初由 Elsbach（1959）、Mosert 等人报道（2003）鉴定了 MATN3 基因外显子 2 中 382G-T 颠换的杂合性，导致 VWFA 结构域内由 ala123 变为 pro（A128P）。

.0008 骨骺发育不良，多发性，5
脊椎骨骺发育不良，BOROCHOWITZ-CORMIER-DAIRE 型，包括
MATN3、THR120MET
多发性骨骺发育不良 5

Jackson 等人在一名患有多发性骨骺发育不良 5（EDM5; 607078）的 8 岁女孩（家庭 3）中（2004）鉴定了 MATN3 基因中的复合杂合突变：外显子 2 中的 c.359C-T 转换，预计将导致 thr120 至met（T120M）取代，以及外显子 3 中的 c.908C-T 转换，预计将导致 thr303 至met（T303M; 602109.0009）取代。对她显然未受影响的母亲的 DNA 分析表明存在 T120M，但不存在 T303M。父亲的 DNA 无法用于研究。

脊椎骨干骺端发育不良，Borochowitz-Cormier-Daire 型

Shyamasundar 等人在一名患有 Borocowitz-Cormier-Daire 型脊椎骨干骺端发育不良（SEMDBCD; 608728）的 22 个月大印度儿童中进行了研究（2020）在 MATN3 基因的外显子 2 中鉴定出纯合 c.359C-T 转换，导致 thr120 到met（T120M）取代。通过外显子组测序发现的突变在父母中以杂合状态存在。该突变位于 matrilin-3 单 A 结构域的 β 片层中，这表明对该蛋白质的折叠和功能有有害影响。

.0009 骨骺发育不良，多发性，5
MATN3，THR303MET
用于讨论 MATN3 基因外显子 3 中的 c.908C-T 转换，预计会导致 thr303-to-met（T303M）取代，该取代在多发性骨骺发育不良 5（EDM5; 607078）患者的复合杂合状态中发现杰克逊等人（2004），参见 602109.0008。

.0010 骨骺发育不良，多发，5
MATN3，10.4-KB DUP
在患有多发性骨骺发育不良 5（EDM5；607078）的女孩中，Pettersson 等人（2018）鉴定了 MATN3 基因中外显子 2 至 5 的从头 10.4 kb 基因内串联重复（chr2.20,198,536-20,208,996dup, GRCh37）的杂合性。预计重复会导致 MATN3 蛋白过早终止，从而导致该蛋白的最后 2 个结构域完全丢失。没有患者成纤维细胞可供研究。