主动脉瘤，家族性胸部 6; AAT6

伴有网状青斑和虹膜絮状的家族性胸主动脉瘤

▼ 临床特征

Guo 等人（2007）发现了一个具有常染色体显性遗传、外显率降低的胸主动脉瘤大家族，导致急性主动脉夹层（TAAD）。这种疾病的分离与任何已知的基因座无关。经过检查，所有家庭成员中唯一存在的身体特征是明显且持续的网状青斑（见 182410），这是由于深层真皮毛细血管收缩或闭塞而导致的网状紫色皮肤变色，在手臂和腿部清晰可见。在具有相似表型的其他家族中，也存在虹膜絮状体。2 个家庭的 6 名受影响个体存在动脉导管未闭（PDA），3 个家庭的 4 名个体存在二尖瓣主动脉瓣（BAV）。

郭等人研究的大多数 AAT6 个体（2007）表现为急性升主动脉夹层（A 型）或降主动脉夹层（B 型），24 例死亡中有 16 例是由于 A 型夹层所致。两名患者经历了 A 型夹层，记录的升主动脉直径为 4.5 和 4.6 厘米，而 11 名患者的主动脉直径大于 5.0 厘米。3名20岁以下的人发生主动脉夹层，2名女性产后死于夹层。3 名年轻男性中，B 型夹层并发破裂或动脉瘤形成的年龄分别为 13、16 和 21 岁。尽管一些家庭成员去世时年龄较小，但该队列的 Kaplan-Meier 生存曲线估计中位生存期为 67 ，

Bixler 和 Antley（1976）报道了家族性主动脉夹层与虹膜色素层异位到虹膜前表面之间的关联。在 1 名患者中，这产生了提示缺损的外观。McKusick（1986）在摩尔诊所与 Robert L. Berger 医生一起就诊的一个家庭中观察到了类似的眼部发现。Lewis 和 Merin（1995）指出网状青斑和虹膜絮状体与家族性胸主动脉瘤之间的关联。

Regalado 等人利用医疗记录的回顾性研究（2014）确定了 53 名患有 ACTA2 突变的女性，她们总共怀孕了 137 次。8 名女性（占妊娠的 6%）在妊娠晚期或产后期（产后 6-14 天）发生主动脉夹层。三个解剖是致命的。一名妇女在怀孕期间患有心肌梗塞，与主动脉夹层无关。6 名女性有主动脉夹层家族史，5 名女性在怀孕前或怀孕期间患有高血压。发生 3 例夹层夹层，主动脉直径小于 5 厘米。主动脉病理学显示，夹层发生时内侧变性最小，蛋白多糖积累增加。雷加拉多等人。

▼ 测绘

利用全基因组连锁分析，然后对微卫星标记进行分型，Guo 等人（2007）将一个患有 TAAD 和网状青斑的家系的表型对应到染色体 10q23-q24。作者将该基因座命名为 TAAD4。

▼ 分子遗传学

在一个患有胸主动脉瘤、夹层和与 10q23-q24 相关的网状青斑的家族中，Guo 等人（2007）鉴定了 ACTA2 基因中的杂合突变（R149C; 102620.0001）。该突变在家系中与网状青斑分离，对数值为 5.85。这些结果表明，R149C ACTA2 突变是该家族中胸主动脉瘤和网状青斑的原因。对 97 个具有相似表型的无关家族的 ACTA2 基因进行测序，发现另外 14 个家族具有 ACTA2 突变。共有 5 个家族携带 R149C 突变，单倍型分析显示，每个家族都从头出现了 R149C 突变。作者评论说，另一种形式的胸主动脉瘤伴夹层（AAT4；132900），由平滑肌细胞收缩单位的另一个组成部分 MYH11（160745）的突变引起的，也与某些受影响个体的 PDA 相关。对源自 ACTA2 突变杂合个体的平滑肌细胞（SMC）中肌节蛋白丝的结构分析和免疫荧光表明，这些突变干扰肌节蛋白丝组装，并预计会减少 SMC 收缩。受影响个体的主动脉组织显示主动脉内侧变性、内侧 SMC 增生和混乱的局灶性区域以及由于内侧 SMC 增殖导致的血管滋养管动脉狭窄。这些数据以及之前报道的导致家族性胸主动脉瘤的 MYH11 突变，表明 SMC 收缩在维持升主动脉结构完整性方面的重要性。对源自 ACTA2 突变杂合个体的平滑肌细胞（SMC）中肌节蛋白丝的结构分析和免疫荧光表明，这些突变干扰肌节蛋白丝组装，并预计会减少 SMC 收缩。受影响个体的主动脉组织显示主动脉内侧变性、内侧 SMC 增生和混乱的局灶性区域以及由于内侧 SMC 增殖导致的血管滋养管动脉狭窄。这些数据以及之前报道的导致家族性胸主动脉瘤的 MYH11 突变，表明 SMC 收缩在维持升主动脉结构完整性方面的重要性。以及由于内侧 SMC 增殖导致的血管血管狭窄。这些数据以及之前报道的导致家族性胸主动脉瘤的 MYH11 突变，表明 SMC 收缩在维持升主动脉结构完整性方面的重要性。

郭等人（2009）研究了 20 个拥有 127 名成员的携带 ACTA2 杂合突变的家庭，并对他们的过早血管疾病进行了表型分析，定义为男性发病年龄小于 55 ，女性发病年龄小于 60 岁。郭等人报告了这 20 个家庭中的 14 个家庭有胸主动脉瘤（2007）。胸主动脉瘤是 ACTA2 突变携带者（76 人）的主要血管疾病；26 人早发冠状动脉疾病，15 人患有缺血性中风。

Hoffjan 等人在 40 名患有胸主动脉瘤的德国先证者中，其中 21 人具有提示马凡综合征的临床特征，但所有人的 FBN1（134797）和 TGFBR2（190182）基因突变均为阴性（2011）对 ACTA2 基因进行了测序并鉴定了 3 名患者的杂合突变（参见例如 102620.0005 和 102620.0006）。21 名具有 MFS 特征的个体均未发现携带 ACTA2 突变。其余19名患者中，3名ACTA2突变患者与非突变患者之间没有差异。作者还指出，突变阳性家族没有早发中风或冠状动脉疾病史。