多发性软骨瘤病，MAFFUCCI 型

马福奇综合症

▼ 描述

内生软骨瘤是常见的骨良性软骨肿瘤。它们可以作为孤立性病变出现，也可以作为内生软骨瘤病的多个病变出现。当伴有血管瘤时，这种情况被称为马夫奇综合征。由内生软骨瘤引起的临床问题包括骨骼畸形和骨肉瘤恶变的可能性（Schwartz et al., 1987）。

软骨瘤病的分类

Spranger 等人在对软骨瘤病进行分类时（1978）分别称为 Ollier 病（166000）和 Maffucci 综合征 I 型和 II 型软骨瘤病；后软骨瘤病（156250），III 型；和脊椎软骨发育不良（607944），IV 型；伴有不规则椎体病变的内生软骨瘤病，V型；和全身性软骨瘤病，VI 型。Halal 和 Azouz（1991）在 Spranger 等人的分类中的 6 个类别中添加了 3 个暂定类别（1978）。

潘苏里亚等人（2010）提出了软骨瘤病的新分类（多发性软骨瘤）。

▼ 临床特征

卡普兰等人（1993）报道了 2 名年龄分别为 42 岁和 44 岁的男性患有 Maffucci 综合征。后者自出生起，手臂和腿部就患有多发性软骨瘤和皮下血管瘤。近几个月来，右肘区域长出一个疼痛的肿块，被发现是软骨肉瘤。患者接受了右肩离断术。卡普兰等人（1993）回顾了其他 63 个病例，得出的结论是该综合征不是遗传性的，发生在所有种族中，并且在两性中发生的情况相同。他们认为 30% 的马夫奇综合征患者会出现软骨肉瘤。与多发性外生骨疣和 I 型神经纤维瘤病一样，恶性肿瘤的发生率可能因偏见而被夸大。当然，患有恶性肿瘤的患者更有可能就医。

李等人（1999）报道了一名韩国女孩，经组织学证实，左手掌、足底和面部多发性血管瘤，骨骼系统多发性软骨内瘤。因轻度贫血、大便隐血，进行上消化道内镜及乙状结肠镜检查，发现下咽、升结肠血管瘤。在马夫奇综合征中，此类部位的血管瘤很少见。

▼ 遗传

大多数Maffucci 综合征病例都是散发性的（Halal 和Azouz，1991）。

▼ 群体遗传学

Sun 等人（1985）报告称，在 Mayo Clinic 就诊的 9 名 Maffucci 综合征患者发展为软骨肉瘤。通过回顾1973年以来的英国文献，他们得出结论，这种疾病中软骨肉瘤的发病率为17.8%。这个结论值得怀疑。众所周知，从医院记录或报告中陈述冯·雷克林豪森神经纤维瘤病和多发性外生骨疣的恶性肿瘤发生率是困难的。

▼ 分子遗传学

Rozeman 等人对来自 3 个不同欧洲国家的 31 名内生软骨瘤病患者（Ollier 病或 Maffucci 综合征，缺乏颈椎病）的内生软骨瘤和软骨肉瘤进行了研究（2004）未能找到Hopyan等人描述的PTHR1基因（168468）中R150C突变的证据（2002）在一位患有 Ollier 病的患者中，他们也没有发现 PTHR1 基因有任何其他突变。免疫组织化学显示 PTHR1 蛋白表达正常。罗兹曼等人（2004）得出结论，内生软骨瘤病不是由 R150C PTHR1 突变引起的，尽管他们指出研究结果的差异可能是由于 R150C 突变是加拿大人群中的奠基突变引起的，或者可能反映了 Hopyan 等人的患者（2002）属于另一种罕见的软骨瘤亚类，而不是奥利尔病。

库维诺等人（2008）分析了分别来自 61 名和 23 名 Ollier 病或 Maffucci 综合征患者的白细胞和/或肿瘤 DNA 中 PTHR1、IHH（600726）、PTHRP（168470）和 GNAS1（139320）的编码序列。在马夫奇综合征患者中没有发现有害突变。

潘苏里亚等人（2011）报道了 87% 的内生软骨瘤和 70% 的梭形细胞血管瘤中 IDH1（147700; 395G-T; R132H）或 IDH2（147650; 516G-C; R172S）的体细胞杂合突变。总共，43 名 Ollier 病患者中的 35 名（81%）和 13 名 Maffucci 综合征患者中的 10 名（77%）在其肿瘤中携带 IDH1（98%）或 IDH2（2%）突变。8 个肿瘤样本在 IDH1 中预期编码导致 R132C 或 R132H 取代的突变的位置处具有阈下峰，并且通过水解探针测定在其中 7 个肿瘤中确认了突变。潘苏里亚等人（2011）表明软骨肿瘤中的 IDH1 突变与多个基因的高甲基化和表达下调相关。从受试者的血液、肌肉或唾液中分离出的 DNA 不存在突变。16 名受试者中有 14 名在不同的病变中具有相同的突变。在奥利尔病受试者的 68 个肿瘤中，17 个（25%）显示突变蛋白表达，而 51 个（75%）呈阴性。Pansuriya 等人在 IDH1 R132H 染色呈阳性的肿瘤中（2011）观察到表达和不表达突变蛋白的细胞混合物，作者将这种模式称为肿瘤内嵌合体。在这些肿瘤中，IDH1 R132H 染色呈阳性的肿瘤细胞的百分比范围为 50% 至 95%。潘苏里亚等人（2011）还报道了 101 个孤立性中心肿瘤中的 40 个（40%）、13 个去分化软骨肉瘤中的 7 个（54%）和 3 个骨膜软骨肉瘤中的 3 个（100%）中的 IDH1 或 IDH2 突变。

阿玛丽等人（2011）分析了 40 名个体（32 名奥利尔病，8 名马夫奇综合征）的 74 个肿瘤中 IDH1（改变 arg132）和 IDH2（改变 arg140 和 arg172）的突变。很大一部分（90.5%）的肿瘤含有其中一种突变：68 个软骨肿瘤中的 62 个具有 IDH1 突变，1 个肿瘤具有 IDH2 突变。40 人中有 19 人获得了多个肿瘤的样本（范围为 2-6 个；平均为每个受试者 2.8 个）。在这 19 个人中，有 15 个人在接受检查的每个肿瘤样本中都发现了相同的突变。来自 3 个个体（每个个体 2 个肿瘤）的肿瘤具有野生型 IDH1 和 IDH2 序列（受试者 2、10 和 25）。受试者 21 的一个肿瘤含有导致 R132S 取代的突变，而第二个肿瘤则具有野生型序列。对 IDH1、IDH2 的所有编码区进行测序，具有 IDH1 和 IDH2 野生型序列的 3 个肿瘤的 PTH1R 和 PTH1R，其中冷冻组织可用于此类分析，但未发现突变。先前报道的这些基因中罕见的 IDH1、IDH2 和 PTH1R 突变在其余 4 个具有野生型序列的石蜡包埋肿瘤中未检测到。对 62 个具有 IDH1 突变的肿瘤中的 12 个进行额外测序，未发现常见的 PTH1R 突变。

阿玛丽等人（2011）使用定制的 Taqman 检测和 MassARRAY 但不是通过毛细管测序，在 12 名 Ollier 病受试者中的 2 名（受试者 1，骨髓；受试者 6，血液）的非病变组织和肿瘤中检测到相同的 R132C 突变。阿玛丽等人（2011）还发现，在一系列中央软骨肿瘤和源自 Ollier 病或 Maffucci 综合征受试者以及孤立性肿瘤受试者的血管瘤中，突变的存在与高水平 2HG 之间以及突变的缺失与低 2HG 水平之间存在很强的相关性（p 小于 0.0001）。然而，来自患有 Maffucci 综合征的受试者的 2 个具有野生型序列的肿瘤具有高水平的 2HG，而来自患有多个肿瘤的受试者（受试者 2）的第三个具有野生型序列的肿瘤具有低水平的 2HG。阿玛丽等人。