蛋白质转化酶，枯草杆菌蛋白酶/KEXIN 型，1; PCSK1
- 神经内分泌转化酶 1；NEC1
- 蛋白质转化酶 1；PC1
- 激素原转化酶 1
- 激素原转化酶 3；PC3
HGNC 批准的基因符号：PCSK1
细胞遗传学位置：5q15 基因组坐标（GRCh38）：5:96,390,332-96,433,247（来自 NCBI）
▼ 说明
前蛋白转化酶-1 ( EC 3.4.21.93 ) 是一种神经内分泌转化酶，属于枯草杆菌蛋白酶样丝氨酸内切蛋白酶家族，可将大的前体蛋白加工成成熟的生物活性产物。该家族的其他成员包括在组成型分泌途径中发挥作用的弗林蛋白酶 ( 136950 ) 和 PC2 (PCSK2; 162151 )，与 PC1 一样，参与受调节的神经内分泌分泌途径中激素原和神经肽前体的组织特异性加工（詹森等人，1995）。
▼ 克隆与表达
Seidah 等人使用小鼠 PC1 探针筛选人垂体 cDNA 文库(1992)分离出 PC1 cDNA，预计编码 753 个氨基酸的蛋白质，具有 cAMP 依赖性蛋白激酶丝氨酸磷酸化位点、酪氨酸激酶磷酸化位点和 arg-gly-asp (RGD) 序列。该蛋白与小鼠同源物具有 92.6% 的序列同一性，其中分子催化片段（残基 84-399）的同源性最高 (98%)。对人体组织的 Northern 印迹分析检测到主要的 6.2 kb mRNA 转录本，在某些组织中还检测到较小的转录本。垂体和大脑中的表达最高，胰腺和心脏中的表达较低。
詹森等人(1995)鉴定并表征了 PC1 启动子区域。他们发现它指导高水平的神经内分泌特异性表达，包括基础表达和 cAMP 介导的激素调节。
▼ 基因结构
奥萩等人(1996)表明人类PC3基因含有14个外显子。PC2 和 PC3 基因的外显子/内含子组织是保守的，与共同的进化起源一致。
▼ 测绘
通过原位杂交，Seidah 等人。Copeland 等(1991)将 NEC1 基因映射到人类染色体 5q15-q21 和小鼠染色体 13 (1992)完善了小鼠 13 号染色体的区域定位。
▼ 基因功能
PC1 和 PC2 差异性地裂解阿片黑皮质素原 (POMC; 176830 )，并且它们共同作用以加工胰岛中的胰岛素原和胰高血糖素原 ( Jansen 等人，1995 )。
奥萩等人(1996)指出，PC1通过切割二碱基肽 arg31-arg32 的 C 端侧的胰岛素原分子，连接 B 链和 C 肽，启动胰岛素原向胰岛素的顺序加工 ( 176730 )。PC2 负责切割胰岛素原分子的 C 肽/A 链连接处。胰岛素和 PC1（而非 PC2）的表达受葡萄糖协调调节，这与 PC1 在调节胰岛素原加工中的重要作用一致。
通过定向诱变，Ueda 等人(2003)研究了 PC3 中各种氨基酸在确定蛋白质结构和功能方面的作用。
Jackson等人通过观察PC1突变患者的表型特征(2003)得出结论，人类肠道吸收功能依赖于 PC1 活性。
▼ 分子遗传学
前蛋白转化酶 1/3 缺乏
在儿童极度肥胖、葡萄糖稳态异常、促性腺激素性性腺功能减退、皮质醇功能减退、血浆胰岛素原和 POMC 浓度升高，但胰岛素水平非常低的患者中，提示激素原处理缺陷（参见 600955 ）（O'Rahily 等人，1995），杰克逊等人(1997)鉴定了 PC1 基因突变的复合杂合性 ( 162150.0001 - 162150.0002 )。杰克逊等人(1997)注意到该患者与脂肪/脂肪小鼠的表型相似，肥胖模型是由羧肽酶 E (CPE; 114855 ) 突变引起的，羧肽酶 E 是一种在激素原加工和分类中具有活性的酶（参见Naggert 等）等人，1995 年；Cool 等人，1997 年）。作者指出，PC1 在激素原处理中的作用与 CPE 相似。CPE 基因突变尚未在人类肥胖症中得到证实。
Jackson 等人在患有前蛋白转化酶 1 缺陷 ( 600955 )的婴儿中(2003)鉴定了 PC1 基因突变的复合杂合性 ( 162150.0003 - 162150.0004 )。
Farooqi 等人发现，一名 6 岁男孩是利比亚裔近亲父母所生，患有持续性腹泻、严重食欲过盛和肥胖(2007)鉴定了PCSK1基因突变的纯合性(S307L；162150.0006 )。
威尔尚斯基等人(2014)在 4 名近亲父母出生的阿拉伯同胞中发现了PCSK1基因 (N309K; 162150.0007 )的纯合错义突变，患有前蛋白转化酶-1 缺陷。外显子组变异服务器数据库中不存在该突变。当带有N209K突变的PCSK1在HEK293和Neuro2A细胞中表达时，分泌的酶没有表现出催化活性，并且没有被加工成66-kD形式，表明不存在自我裂解。Neuro2A 细胞中的放射性标记实验表明，具有 N209K 突变的PCSK1能够去除前结构域并生成 87 kD 形式。
Pepin 等人在一名土耳其近亲父母所生患有前蛋白转化酶 1 缺陷的患者中(2019)鉴定出PCSK1基因中的纯合无义突变(R199X; 162150.0008 )。通过全外显子组测序发现的突变在父母中以杂合状态存在。
马丁等人(2013)在来自 11 个家庭的 13 名前蛋白转化酶 1 缺陷患者中发现了PCSK1基因的纯合突变，其中 10 个家庭是近亲。一名患者（患者 2）有 2 个纯合突变（G209R 和 P258T）。突变包括5个错义、4个无义、1个缺失( 162150.0011 )和2个剪接位点突变(IVS10+1G-T，162150.0009；IVS10+1G-A，162150.0010 )。HEK293 细胞中每个突变的 PCKS1 表达导致大多数细胞缺乏分泌酶活性，包括所有无义突变和缺失。带有 F548S 的 PCKS1 被分泌，但没有活性，带有 P258T 和 N432K 的 PCKS1 酶活性降低。dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中不存在任何突变。
多基因肥胖风险
本齐努等人(2008)对来自 8 个独立病例对照或基于家庭的队列的总共 13,659 名欧洲血统个体的标签 SNP 进行了基因分型。编码N221D ( 162150.0005 )的非同义变体rs6232和编码 Q665E-S690T 对的rs6234 - rs6235与成人和儿童肥胖一致相关 (P = 7.27 x 10(-8) 和 P = 2.31 x 10(- 12）分别）。功能分析显示 N221D 突变体 PC1/3 蛋白催化活性显着受损。与野生型 PC1/3 相比，N221D 突变导致活性显着降低 10.4%（P = 0.03）。功能数据表明 N221D 突变具有适度的有害作用，但没有发现 Q665E-S690T 氨基酸取代有显着影响。本齐努等人(2008)表明rs6234 - rs6235对与肥胖独立相关，并发现5个与rs6234 - rs6235处于高度连锁不平衡的非编码SNP 。
▼ 动物模型
朱等人(2002)报道称，小鼠 PC1 基因的破坏会导致严重的出生后生长障碍综合征，以及多种激素前体加工过程中的多种缺陷，包括下丘脑生长激素释放激素 (GHRH)、垂体 POMC、胰岛素原和胰高血糖素原。Pc1缺失小鼠的血液皮质酮水平正常，并且没有葡萄糖耐量受损。与具有 PC1 突变的人类相比，Pc1 缺失的小鼠并不肥胖。
▼ 历史
Ohagi 等人在患有非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM；125853）的日本患者中，这种糖尿病与胰岛素原和胰岛素原样分子的分泌增加有关(1996)没有发现与 NIDDM 相关的 PC1 基因突变。
▼ 等位基因变异体（ 11 个精选示例）：
.0001 蛋白质转化酶 1/3 缺乏
PCSK1 ,GLY483ARG
Jackson 等人在患有前蛋白转化酶 1 缺陷 ( 600955 )的女性中(1997)鉴定了PCSK1基因的 2 个突变的复合杂合性：一个等位基因的 gly483 到 arg (G483R) 取代，以及内含子 5 供体剪接位点 +4 处的 AC 颠换 ( 162150.0002 )。后一种突变导致外显子 5 的跳过、26 个残基的丢失、移码以及在酶的催化结构域内产生过早终止密码子。该妇女的 4 个临床上未受影响的孩子中，有 3 个存在 G483R 错义突变，而第四个孩子则存在剪接位点突变。先证者的空腹血清瘦素（164160）浓度适合她的体重指数。
.0002 蛋白质转化酶 1/3 缺乏
PCSK1、IVS5DS、交流、+4
讨论Jackson 等人在患有前蛋白转化酶 1 缺陷 ( 600955 )的患者中以复合杂合状态发现的PCSK1基因中的剪接位点突变 (IVS5+4A-C)(1997)，参见162150.0001。
.0003 蛋白质转化酶 1/3 缺乏
PCSK1 ,GLU250TER
Jackson 等人在患有前蛋白转化酶 1 缺陷 ( 600955 )的婴儿中(2003)鉴定了 PC1 基因中 2 个突变的复合杂合性：937G-T 无义突变、glu250-to-ter (E250X) 和 3 bp 缺失 ( 162150.0004 )，导致残基上保守丙氨酸的缺失213. 无义突变预计会截短催化结构域内的 PC1 蛋白。
.0004 蛋白质转化酶 1/3 缺乏
PCSK1 ,ALA213DEL
为了讨论PCSK1基因中的 3 bp 缺失，导致 ala213 缺失， Jackson 等人在患有前蛋白转化酶 1 缺陷 ( 600955 )的婴儿中发现复合杂合状态的 ala213 (2003)，参见162150.0003。
.0005 肥胖 (BMIQ12)，易感性
PCSK1 ,ASN221ASP
本齐努等人(2008)对来自 8 个独立病例对照或基于家庭的队列的总共 13,659 名欧洲血统个体的标签 SNP 进行了基因分型。非同义变体rs6232编码PCSK1基因密码子 221 (N221D) 处的 asn 到 asp 替换，与成人和儿童的肥胖 (BMIQ12, 612362 )一致相关，P 值为 7.27 x 10(-8) ）。功能分析表明，与野生型 PC1/3 相比，N221D 突变导致 PC1/3 酶活性显着降低 10.4% (P = 0.03)。
.0006 蛋白质转化酶 1/3 缺乏
PCSK1 ,SER307LEU
Farooqi 等人在一名患有前蛋白转化酶 1 缺乏症 ( 600955 )的 6 岁男孩中，他的近亲父母是利比亚裔(2007)鉴定了PCSK1催化结构域中 Ser307-to-leu (S307L) 取代的纯合性。男孩出现持续性腹泻、严重食欲过盛和肥胖。父母均为突变杂合子，且不肥胖；在 100 个源自阿拉伯的对照等位基因中未发现该突变。尽管突变酶的细胞内运输看起来正常并且S307L保留了一些自催化活性，但它对其他底物完全没有活性。
.0007 蛋白质转化酶 1/3 缺乏
PCSK1 ,ASN309LYS
Wilschanski 等人在 4 名近亲结婚的阿拉伯同胞中发现了前蛋白转化酶 1 缺陷 ( 600955 ) (2014)鉴定出PCSK1基因中的纯合 c.927C-G 转变，导致 asn309 到 lys (N209K) 的取代。该突变通过 SNP 基因分型和全外显子组测序相结合进行鉴定，并通过桑格测序进行确认，该突变与家族中的疾病分开。外显子组变异服务器数据库中不存在该突变。具有N209K突变的 PCSK1在HEK293细胞中的表达没有表现出催化活性。
.0008 蛋白质转化酶 1/3 缺乏
PCSK1 ,ARG199TER
Pepin 等人在一名土耳其近亲父母所生患有前蛋白转化酶 1 缺陷 ( 600955 )的患者中(2019)在PCSK1基因的外显子 5 中鉴定出纯合 c.595C-T 转换 (c.595C-T, NM_000439.4) ，导致催化结构域中的 arg199 到 ter (R199X) 取代。通过全外显子组测序鉴定出的突变在父母中以杂合状态存在。该突变导致 C 端和 P 结构域以及大部分催化结构域丢失，并可能导致蛋白质功能丧失。该突变存在于 gnomAD 数据库中，等位基因频率为 0.003%。
.0009 蛋白质转化酶 1/3 缺乏
PCSK1、IVS8、GT、+1
Martin 等人在一名土耳其患者（家庭 3）中，由近亲父母所生，患有前蛋白转化酶 1 缺陷 ( 600955 ) (2013)鉴定了PCSK1基因内含子 8 剪接供体位点中 c.1095+1G-T 转变的纯合性。该突变是通过PCSK1基因测序鉴定出来的，并且在父母中以携带者状态存在。dbSNP 或 1000 Genomes 数据库中不存在该突变。（ Martin et al. (2013)的文章中，图 1 和表 1 中的内含子被称为内含子 8，但图 2 中的内含子为内含子 10。）
.0010 蛋白质转化酶 1/3 缺乏
PCSK1、IVS8、GA、+1
Martin 等人在一名土耳其患者（第 7 户家庭）中，由近亲父母所生，患有前蛋白转化酶 1 缺陷 ( 600955 ) (2013)鉴定了PCSK1基因内含子 8 剪接供体位点中 c.1095+1G-A 颠换的纯合性。该突变是通过PCSK1基因测序鉴定出来的，并且在父母中以携带者状态存在。dbSNP 或 1000 Genomes 数据库中不存在该突变。（ Martin et al. (2013)的文章中，图 1 和表 1 中的内含子被称为内含子 8，但图 2 中的内含子为内含子 10。）
.0011 蛋白质转化酶 1/3 缺乏
PCSK1、4 -BP DEL、1349TGGA
Martin 等人在一位患有前蛋白转化酶 1 缺陷 ( 600955 )的近亲父母所生的阿拉伯患者（家庭 8）中(2013)鉴定了 4 bp 缺失 (c.1349_1352delTGGA) 的纯合性，预计会导致移码和提前终止 (Val450fsTer1)。该突变是通过PCSK1基因测序鉴定出来的，并且在父母中以携带者状态存在。dbSNP 或 1000 Genomes 数据库中不存在该突变。在 HEK293 细胞中表达具有 1349_1352delTGGA 突变的 PCKS1 导致酶活性缺乏。
