VI型粘多糖贮积症

VI型粘多糖贮积病是由芳基硫酸酯酶B缺乏引起的常染色体隐性溶酶体贮积性疾病。临床特征和严重程度不定，但通常包括身材矮小，肝脾肿大，多发性吞咽困难，关节僵硬，角膜混浊，心脏异常和面部畸形。智力通常是正常的（Azevedo等，2004）。

VI型粘多糖贮积病（MPS6）是由5q14号染色体上的ARSB基因（611542）中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Maroteaux等（1963）首先将该疾病描述为一种与硫酸软骨素尿排泄增加有关的新型营养不良。

Alder（1939）报道了一个兄弟姐妹，在青春期髋关节发生了变化。同胞在多形核白细胞中也具有嗜氮的胞质内含物。这个男孩步态蹒跚，发现两个同胞的肩膀，臀部和头骨都有骨头破坏，后来膝盖和脊椎都有骨头破坏。姐姐死于不明原因。该男孩在36岁时进行了开腹手术，在50岁时进行了C1至C7减压椎板切除术，在51岁时进行了髋关节置换术，并在60岁时进行了主动脉瓣狭窄手术。他非常聪明，是一位专门的小提琴制造商。Gitzelmann等（1987年）确定该兄弟的成纤维细胞仅残留2至3％的芳基硫酸酯酶B缺乏症，与MPS VI一致。白细胞内含物，称为“ Al木颗粒”（令人惊奇的发现是Alder，1939年）或“ Reilly颗粒”（Reilly，1941年）。Levy等（1980）表明，血小板和白细胞在MPS VI中显示出赖利颗粒。

彼得森等（1975年）报道了一名患有MPS VI的孕妇，由于增厚的硬脑膜对颈脊髓的压迫而患有脊髓病。在最后三个月中，她的神经系统严重恶化，出现痉挛性四肢瘫痪和括约肌功能受损。分娩后2个月没有任何改善，因此进行了宫颈椎板切除术和硬脑膜从C-5到大孔的纵向分裂。她经历了很好的功能恢复。Young等（1980）和Poser等（1983年）描述了一个轻度形式的MPS VI在一个41岁的痉挛性四肢瘫痪的妇女中，由于痉挛性脊髓病继发于硬脑膜增厚。她的智力正常，大学毕业，育有两个孩子。

威尔逊等（1980年）描述了一个43岁的MPS VI和主动脉瓣狭窄的人，他们成功地置换了主动脉瓣。他身材矮小（身高150厘米）。两兄弟同样受到MPS VI和主动脉瓣狭窄的影响。

Saul等（1984年）描述了一个15岁的男孩，该男孩在酶学上证实了MPS VI，身高在第75个百分点（174厘米）。他有角膜混浊和关节僵硬。

Vestermark等（1987年）报道了一例经酶促证实的Maroteaux-Lamy综合征，其中8岁时出现严重的智力低下。由于精神发育迟滞在MPS VI中极为罕见，因此该患者可能还有其他原因。

Cantor等（1989年）描述了4名MPS VI成年女性中的青光眼，其中3名是姐妹。作者认为，最初的机制是由于角膜增厚导致的继发性角膜闭合。另一种机制可能是粘多糖阻塞小梁网，引起继发性开角型青光眼。

Tonnesen等（1991）描述了一个受轻度影响的Maroteaux-Lamy患者，该患者的MPS总排泄正常，但尿液中硫酸皮肤素的排泄升高。芳基硫酸酯酶B的水平与严重的MPS VI一样低。该患者是一名33岁的男子，他因髋关节异常而在6岁时再次出现在骨科手术科，并在27岁时再次出现。他的身高是160厘米。发现双侧髋关节发育不良和胸椎后凸畸形略有增加。心脏和眼科检查正常。

Litjens等（1992）报道了一个11岁的男孩，患有严重的MPS VI。他在1天大时出现手足水肿和呼吸窘迫。他已经具有粗大的畸形特征，骨骼检查显示骨骼年龄已提前。在两天大的骨骼检查中明显可见骨吸收障碍。血膜在髓样细胞以及某些单核细胞和淋巴细胞中显示出包涵体。尿液中硫酸皮肤素的水平明显升高。他在3个月大时出现了角膜混浊，当进行左角膜移植手术时，变得如此致密以至7岁使他失明。脑积水需要在4岁时分流，而上颈椎不稳引起的颈髓受压需要在6岁时进行手术稳定。遗传分析确定了ARSB基因的纯合突变（611542.0005）。

Tan等（1992年）描述了一个兄弟和两个姐妹和一个第四例无关患者，伴有轻度MPS VI，并伴有主动脉瓣和二尖瓣狭窄。在一名30岁的建筑师和他34岁的学校老师姐姐以及一名无关的患者（一名21岁的大学新生）中成功进行了双瓣置换。气管插管困难和睡眠呼吸暂停表示呼吸系统问题。

Neufeld和Muenzer（1995）将MPS VI患者分为严重，中度或轻度形式。严重形式的特征是症状很早发作和严重发展：面部畸形，骨骼异常，脊髓受压，角膜混浊，肝脾肿大和智力低下。轻度形式的特征是起病很晚并且没有智力障碍。中间形式显示表型谱的中间。

Schwartz和Cohen（1998）描述了Maroteaux-Lamy综合征患者的脑积水的发展，该患者在7岁时进行了双侧角膜移植。

Azevedo等（2004年）报道了在巴西中心对28名MPS VI患者进行的临床和生化研究。症状发作的年龄从6个月之前（48％），6到30个月（40％）到36个月或更长时间（12％）不等。七个家庭（27％）是近亲的。最常见的临床特征包括身材矮小，面部特征粗糙，角膜混浊，关节挛缩，爪手，皮肤增厚，多毛症，脐疝和脾肿大。74％发现心电图异常；大多数患有瓣膜异常。只有1个孩子的学习成绩不佳，这是由于经济状况不佳。

Swiedler等（2005年）对患有MPS VI的个体进行了横断面调查，以确定人口统计学，尿糖胺聚糖（GAG）水平和疾病的临床进展。该调查评估了来自15个国家的121名4岁以上的MPS VI患者，占该疾病全球估计流行率的10％以上。身体耐力受损（通过步行6分钟即可达到的距离来衡量）可以在所有年龄段的人群中得到证明。较高的尿GAG值（大于200微克/毫克肌酐）与由年龄调整的矮小身材和低体重，耐力受损，肺功能受损和关节活动范围减少组成的加速临床过程有关。出乎意料的结果是，对于20岁以上的参与者，尿GAG值低于100微克/毫克肌酐占主导地位。在缺乏纵向数据的情况下，Swiedler等（2005年）得出结论，尿GAG水平可预测临床发病率，长期生存可能与低于100微克/毫克肌酐阈值的尿GAG水平有关。

Mut等（2005年）报道了一个MPS VI的男孩，该男孩在18岁时出现痉挛性四肢瘫痪。MRI显示颈，胸和腰椎区域多处椎管狭窄。发现由粘多糖过多沉积引起的黄韧带肥大是引起脐带压迫和脊髓病的主要病理。减压手术导致临床改善。

黄等（2015年）研究了5例MPS VI患者。2名（年龄分别为10和15岁）患有多灶性色素沉着性视网膜病变，1名（年龄28岁）右眼中央凹有视网膜旁褶皱和视盘边缘模糊，2名（年龄均为28岁）均未显示明确的眼部异常。光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）显示，在前2例患者中，在色素沉着性视网膜病变的区域中，局部脉络膜变薄，而在中心凹旁视网膜褶皱的患者中，视网膜色素上皮，椭圆体区域和外部限制膜不规则。

▼ 生化特征
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布鲁克斯等（1990年）描述了一种基于单克隆的系统，该系统使用免疫化学技术结合酶动力学分析对ARSB酶进行免疫定量，该酶通常以低水平存在。对来自MPS VI患者的培养的皮肤成纤维细胞的研究表明，存在一系列突变体，这些突变体没有可量化的蛋白质或缺乏酶活性的蛋白质。布鲁克斯等（1991）表征了16名MPS VI患者成纤维细胞中残留的N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯酶。受最严重影响的患者的成纤维细胞含有最低水平的4-硫酸酯酶蛋白，通常检测到很少的表位，而受轻度影响的患者的成纤维细胞具有较高水平的4-硫酸酯酶蛋白，检测到所有7个表位。一名44岁的患者，没有MPS VI的临床体征，并且4-硫酸酯酶活性和蛋白质（均为正常值的5％）和皮肤硫酸过饱和度降低，其催化能力为正常值的5％。除了轻微的畏光和听力损失外，临床和放射学检查均未能发现MPS VI患者的任何体征（Hopwood，1991）。其他15名MPS VI患者的正常成纤维细胞催化能力为0％至1.4％。布鲁克斯等（1991年）提出，为了避免MPS VI临床表型的发作，需要使用酶替代疗法来实现超过正常催化能力的5％的校正。

▼ 遗传
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布莱克等（1986年）报道了来自路易斯安那州农村的一个大型近亲的德国阿卡迪亚人（“ Cajun”）家庭，其中包括单卵双胞胎在内的11人患有MPS VI。遗传显然是常染色体隐性遗传。尽管分布在2个世代中的6个同胞中，但他们全都具有相同的姓氏，该姓氏与Spranger等人报道的近亲家庭来自德国同一地区（1970）。

▼ 临床管理
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Krivit等（1984年）报道了一名13岁MPS VI的女孩成功进行了骨髓移植。完全移植存在24个月。她在外周淋巴细胞和粒细胞中显示出正常的芳基硫酸酯酶B活性，而肝活检标本的增幅较小。酸性粘多糖的尿排泄减少了，并且在骨髓细胞，外周血细胞或肝脏的伊托细胞中也不再检测到积累硫酸皮肤素的超微结构证据。移植后24个月，肝脾肿大明显减少，心肺功能正常。视力和关节活动度也得到改善。患者返回学校，并继续在学术研究中表现良好。

Herskhovitz等（1999年）描述了4例MPS VI患者的骨髓移植（BMT）的结果，其中3例因心肌病接受了BMT治疗，1例因严重阻塞性睡眠呼吸暂停而接受了BMT治疗。在1到9年的随访期内，所有患者的面部特征变得不太粗糙，心脏表现改善或保持稳定。然而，尽管姿势和关节活动度得到改善，但骨骼变化仍持续或进展，所有患者仍保持卧床。作者得出结论，BMT可以延长MPS VI患者的生存期并改善其生活质量。

Giugliani等（2007年）提供了MPS VI的详细管理指南。他们审查了酶替代疗法和骨髓移植。还包括针对受影响的器官系统（例如呼吸系统，心脏，骨骼，眼科和中枢神经系统）的特定管理指南。

Wang等（2011年）描述了ACMG标准和指南，用于溶酶体贮积病的症状前个体的诊断确认和管理。

▼ 分子遗传学
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Wicker等人在由近亲父母出生的VI型黏多糖贮积病患者中（1991）确定了ARSB基因的纯合突变（611542.0001）。

在MPS VI患者中，Jin等人（1992）确定了ARSB基因（纯合的或杂合的化合物的突变611532.0002 - 611542.0004）。

在9名MPS VI患者中，Litjens等人（1996年）确定了ARSB基因几个突变（见，例如，611542.0008 - 611542.0010）。所有患者均为复合杂合子，表现出从轻到重的可变表型。对于每位患者，两个突变硫酸酯酶等位基因的综合生化表型与观察到的临床表型表现出良好的对应性。

Litjens和Hopwood（2001）指出，在VI型粘多糖贮积症患者的ARSB基因中共鉴定出45种临床相关突变。错义突变代表最大的组，已鉴定出31个。没有描述常见的突变，使得难以筛查总体人群。

维拉尼等（1999年）在意大利MPS VI患者中发现了5个ARSB基因的新突变。通过限制性内切酶或扩增难治性突变系统（ARMS）分析确认了每个缺陷。

在12名西班牙人和4名阿根廷MPS VI患者中，Garrido等人（2007年）在ARSB基因中鉴定出19种不同的突变，包括9种新的突变。最常见的突变等位基因是剪接位点突变，分别为611542.0011和611542.0012，分别占突变等位基因的21.9％和12.5％。

▼ 人口遗传学
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使用多个确定源，Nelson等（2003年）获得的西澳大利亚州MPS VI的发病率在1969年至1996年期间约为320,000例活产中的1例。

Khan等（2017）分析了日本和瑞士的粘多糖贮积酶的流行病学并将其与其他国家的类似数据进行了比较。日本的数据收集于1982年至2009年之间，共发现467例MPS病例。合并出生率为每10万活产中有1.53。MPS II的最高出生率是0.84（309900），占所有MPS的55％。MPS I（请参阅607014），III（请参阅252900）和IV（请参阅253000）分别占15％，16％和10％。MPS VI和VII（253220）较为罕见，分别占1.7％和1.3％。1975年至2008年（34岁）在瑞士进行了回顾性流行病学数据收集，确定了41例MPS活患者。合并出生率是每100,000个活产婴儿1.56个。MPS II的最高出生率是0.46，占所有MPS的29％。MPS I，III和IV分别占12％，24％和24％。从日本人口中可以看出，MPS VI和VII更为罕见，分别占7.3％和2.4％。在日本，MPS II的高出生率与其他东亚国家的MPS II相当，后者的MPS II约占所有MPS形式的50％。在某些欧洲国家（德国，北爱尔兰，

▼ 历史
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Jordans（1947）报道了一个荷兰家庭，其中3代人中有9个人的白细胞肉芽异常，类似于Alder或Reilly肉芽。内含物与黏多糖酶中的内含物显然没有区别，但是遗传模式是常染色体显性的。