低密度脂蛋白受体 A 类域包含蛋白 4; LDLRAD4

LDLR A 类结构域蛋白 4
18 号染色体开放解读码组 1；C18ORF1

HGNC 批准的基因符号：LDLRAD4

细胞遗传学位置：18p11.21 基因组坐标（GRCh38）：18:13,217,605-13,652,753（来自 NCBI）

▼ 描述

LDLRAD4 是 TGF-β（TGFB1; 190180）信号传导的负调节因子（Nakano et al., 2014）。

▼ 克隆与表达

通过 cDNA 选择，Yoshikawa 等人（1997）在 18 号染色体上分离出几个脑源性转录本，包括对应到 18p11.2 的 C18ORF1。吉川等人（1998）进一步表征了 C18ORF1 并鉴定了 2 类主要的转录本，这些转录本以其独特的上游区域为特征，其中 β 变体代表 α 同工型的 N 端截短版本。β 中缺少 α 特异性外显子 1 至 3；相反，内含子 C 的下游序列存在于成熟 mRNA（外显子 4a）中，它与外显子 4b 结合形成上游外显子 β。外显子 5 的差异剪接导致 2 个 α 和 2 个 β 亚类的表达。α-1 和 β-1 分别与 α-2 和 β-2 具有相同的序列，除了 α-2 和 β-2 中丢失了外显子 5。α 类和 β 类转录本之间的差异预示着 C18ORF1 基因有 2 个可能不同的启动子。吉川等人（1998）还提供了 β-2 变体的 5-prime 非翻译区 RNA 编辑的证据。

吉川等人（1998）发现 α-1 C18ORF1 变体编码推导的 306 个氨基酸的蛋白质。α 和 β 变体均含有跨膜结构域，且 α 特异性 N 末端含有低密度脂蛋白 A 类受体（LDLRA）结构域。

吉川等人（1998）证明 C18ORF1 转录物表现出选择性表达，并在空间和时间上受到调节。在胎儿和成人阶段，大脑的皮质和皮质下结构似乎都表达高水平的α。C18ORF1 的主要 9-kb 转录本在肾脏、肝脏和肺的早期发育中可检测到，但在成人的这些组织中却无法识别。β 显示的表达谱更为复杂。从成体组织产生的 Northern 印迹缺乏与 β 的杂交信号，但胎儿组织表现出 4 kb 转录物。相比之下，成人大脑的所有皮层下区域在 6.8 kb 处都显示出相对强烈的信号，这意味着成人大脑结构中转录处理的机制不同。Northern 印迹分析还检测到 α 和 β 同工型中的几个小条带。

通过数据库分析，Nakano 等人（2014）鉴定了 6 种 C18ORF1 亚型，它们的不同之处在于 N 端结构域（称为 α、β 或 γ），以及 N 端跨膜结构域后是否存在 18 个氨基酸延伸（分别称为亚型 1 或 2）。所有亚型共享一个相同的 C 端一半，其中包括一个 SMAD（参见 601595）相互作用基序（SIM）结构域，两侧有 2 个 PY 基序。最长的异构体 C18ORF1-α-1 包含 306 个氨基酸。HepG2、293 和 HeLa 细胞系的 RT-PCR 检测到所有细胞系中 C18ORF1-α 均高表达，仅 293 细胞中 C18ORF1-β 表达较弱，并且没有 C18ORF1-γ 表达。表位标记的 C18ORF1-α-1 和 C18ORF1-α-2 在转染的人视网膜母细胞瘤细胞的内体中表达。

▼

通过序列分析进行绘图，Yoshikawa 等人（1997）将 C18ORF1 基因定位到染色体 18p11.2。

▼ 基因功能

Nakano 等人（2014）发现 C18ORF1-α-1 和 C18ORF1-α-2 以剂量依赖性方式阻断通过 TGF-β（TGFB1; 190180）的信号传导，但不阻断骨形态发生蛋白（参见 112264）。C18ORF1-α 通过其 SIM 结构域与下游效应器 SMAD2（601366）和 SMAD3（603109）相互作用，从而干扰 TGF-β 信号传导。C18ORF1 与 SARA（MADHIP; 603755）竞争与 SMAD2 和 SMAD3 的结合，抑制 SMAD2 和 SMAD3 向 TGF-β 受体-1（TGFBR1; 190181）的募集，并减弱 TGF-β 信号传导的遗传。C18ORF1 的敲低延长了 TGF-β 诱导的 SMAD2 磷酸化的持续时间，提高了 TGF-β 靶基因的表达，并增强了 TGF-β 诱导的细胞迁移。