带电多胞体蛋白 2B; CHMP2B

CHMP 家族，成员 2B
染色质修饰蛋白 2B
液泡蛋白分选 2，酵母，B 的同源物；VPS2B

HGNC 批准的基因符号：CHMP2B

细胞遗传学定位：3p11.2 基因组坐标（GRCh38）：3:87,227,308-87,255,555（来自 NCBI）

▼ 描述

CHMP2B 属于染色质修饰蛋白/带电多泡体蛋白（CHMP）家族。这些蛋白质是 ESCRT-III（转移 III 所需的内体分选复合物）的组成部分，ESCRT-III 是一种参与表面受体蛋白降解和内吞多泡体（MVB）形成的复合物。一些 CHMP 具有细胞核和细胞质/囊泡分布，其中一种 CHMP，CHMP1A（164010），是 MVB 形成和细胞周期进程调节所必需的（Tsang 等人总结，2006）。

▼ 克隆和表达

Skibinski 等人（2005）通过对与 3 号染色体上 15.5 Mb 区域相关的额颞叶痴呆候选基因区域进行定位克隆，鉴定了人类 CHMP2B 基因（FTD3; 600795）。推导的 213 个氨基酸蛋白质包含卷曲螺旋、Snf-7 和酸性 C 末端结构域。Northern 印迹分析在多个人体组织和大脑的所有主要区域中发现了一个主要的 2.4-kb mRNA 转录物。还鉴定了大约 1.9 和 1.35 kb 的两个小转录本，表明存在替代的 5 素数和 3 素数非翻译区域。

▼ 基因结构

Skibinski 等人（2005）确定CHMP2B基因含有6个外显子。

▼ 基因功能

通过小鼠大脑的原位杂交，Skibinski 等人（2005）发现 Chmp2b 在所有神经元群体中广泛表达，特别是在海马、额叶和颞叶以及小脑中。没有标记星形胶质细胞或少突胶质细胞。

CHMP2B 的酵母直系同源物 Vps2 最初在酿酒酵母中异常液泡蛋白分选（vps）表型的诱变筛选中被鉴定出来，并被发现是 ESCRTIIII 复合体（转移所需的内体分泌复合体）的一部分，该复合体参与内体转移（Babst 等，2002）。

乌尔温等人（2010）描述了 CHMP2B 突变阳性患者大脑中的内体病理学，还鉴定并表征了患者成纤维细胞中的异常内体。功能研究表明，内体-溶酶体融合受到特定破坏，但多泡体（MVB）的蛋白质分选并未受到破坏。作者提出了一种内体-溶酶体融合受损的机制，即突变体 CHMP2B 与 MVB 组成型结合，并阻止融合发生所必需的蛋白质（例如 Rab7（602298））的募集。

▼ 分子遗传学

Brown 等人报道，丹麦一个大家庭的 11 名受影响成员患有与 3 号染色体相关的额颞叶痴呆（FTDALS7；600795）（1995）和 Gydesen 等人（2002），斯基宾斯基等人（2005）鉴定出 CHMPB2 基因中的杂合突变（609512.0001）。作者在一名无关的非特异性痴呆患者身上发现了不同的 CHMPB2 突变（609512.0002）。

帕金森等人（2006）在一名患有快速进行性运动恶化的患者中发现了杂合 CHMPB2 突变（609512.0003），这与肌萎缩侧索硬化症的诊断一致。该患者不存在痴呆症。另一位患有 FTD 和 ALS 的无关男性具有不同的杂合突变（I29V; 609512.0005）。

范德泽等人（2008）在一名患有常染色体显性额颞叶变性的比利时患者中发现了 CHMPB2 基因（609512.0004）的截短突变。

考克斯等人（2010）在 433 名 ALS17 患者中，有 4 名（1%）发现了 CHMP2B 基因杂合突变（参见，例如 609512.0003、609512.0005 和 609512.0006）。然而，在患有特定下运动神经元 ALS 变异的患者中，有 10% 发现了 CHMP2B 突变。对具有 CHMP2B 突变的运动神经元的微阵列分析显示，参与轴突转移、自噬诱导、蛋白质翻译和某些信号传导途径（例如 MAPK 相关途径）的基因下调（参见例如 600289）。将突变体 CHMP2B 转染至 HEK293 和 COS-7 细胞中会导致大细胞质空泡的形成、溶酶体定位异常和自噬受损。考克斯等人（2010）假设 CHMP2B 突变可能通过细胞蛋白自噬清除功能障碍导致运动神经元损伤。

排除研究

莫梅尼等人（2006）没有在 128 名患有额颞叶痴呆的先证者中发现 CHMPB2 基因的致病性突变，其中 MAPT 突变已被排除。在来自一个大受影响家庭的 2 名未受影响的中年南非荷兰人个体中发现了 CHMPB2 基因的截短突变；然而，他们受影响的父亲和5名受影响的父系亲属没有突变。该家庭的母亲一方没有痴呆症的报道。莫梅尼等人（2006）指出，Skibinski 等人报道的丹麦大家庭（2005）在 CHMPB2 基因中也有类似的截短突变，这是由不同的核苷酸变化引起的。这些发现对 Skibinski 等人发现的 CHMPB2 突变的致病性提出了疑问（2005）并提出 CHMPB2 突变不是额颞叶痴呆的常见原因。

加农等人（2006）没有在来自美国和英国的 141 名家族性额颞叶先证者中发现致病性 CHMPB2 突变

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：.

0001 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化 7
CHMP2B、IVS5AS、GC
Skibinski 等人对来自丹麦一个患有额颞叶痴呆症大家庭的 11 名受影响成员（FTDALS7; 600795）进行了研究（2005）在 CHMP2B 基因外显子 6 的受体剪接位点发现了杂合的 G 到 C 颠换。RT-PCR 分析表明，该突变导致包含跨越外显子 5 和 6 的 201 bp 内含子序列，或者由于使用距外显子 6 5-prime 末端 10 bp 的隐秘剪接位点而产生短缺失。证据表明存在第三种异常产物，该产物可能是由野生型和突变型 CHMP2B 之间形成的异源双链体产生的。在 14 名未受影响的家庭成员或 220 份对照 DNA 样本中未发现 G 到 C 的颠换。

加农等人（2006）没有识别出 Skibinski 等人报道的剪接位点突变（2005）在 450 名对照个体中。

.0002 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 7
CHMP2B, ASP148TYR
在一名额颞叶痴呆患者（FTDALS7; 600795）中，Skibinski 等人（2005）在 CHMP2B 基因的外显子 5 中发现了 442G-T 颠换，导致保守的 Snf-7 结构域中由 asp148 替换为 tyr（D148Y）。该患者是所研究的 400 名无关欧洲患者中的一名。

.0003 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 7
CHMP2B、GLN206HIS
Parkinson 等人在一名患有快速进展性肌萎缩侧索硬化症（FTDALS7; 600795）的 75 岁男性中（2006）鉴定了 CHMP2B 基因的外显子 6 中的杂合 694A-C 颠换，导致高度保守的残基中的 gln206-to-his（Q206H）取代。在 640 个对照样本中未发现该突变。74 岁时，患者出现延髓肌无力，伴有弛缓性构音障碍和舌肌颤动。后来他出现手部内在肌肉无力和萎缩以及呼吸无力。尽管他之前曾因外伤而右腿截肢，但神经生理学测试显示所有 4 个肢体均出现神经源性变化。他的反射和跖屈肌反应减弱，与下运动神经元受累一致。症状出现 15 个月后，他因呼吸衰竭死亡。没有痴呆或运动外神经系统受累的证据。据报道，一位表弟死于肌萎缩侧索硬化症（ALS）。神经病理学检查显示主要为下运动神经元疾病，神经元内包涵体泛素（UBB; 191339）和 p62/sequestosome（SQSTM1; 601530）免疫阳性。在大脑运动皮层的少突胶质细胞中也检测到了 SQSTM1 反应性内含物。

通过 HEK293 和 COS-7 细胞的体外功能研究，Cox 等人（2010）表明表达 Q206H 突变蛋白的细胞具有大的细胞质液泡，突变体 CHMP2B 在外膜上积累，称为晕。含有突变蛋白的细胞也出现 CD63（155740）定位异常和 LC3-II（601242）增加，总体表明自噬途径存在缺陷。

.0004 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 7
CHMP2B、GLN165TER
van der Zee 等人在一名 58 岁患有额颞叶痴呆（FTDALS7; 600795）的比利时妇女中进行了研究（2008）在 CHMP2B 基因的外显子 5 中发现了一个杂合的 493C-T 转换，导致 gln165 到 ter（Q165X）的取代。据报道，她的母亲和姨妈也受到了类似的影响。RT-PCR 研究证实患者细胞中存在突变转录本。在 459 名比利时对照个体中未发现该突变。Q165X 突变体在人神经母细胞瘤细胞中的过度表达导致截短蛋白在扩大的囊泡结构中积累。通常，CHMP2B 的 C 末端充当自动抑制剂，允许蛋白质在非活性和活性状态之间穿梭。截断消除了这种抑制作用，

.0005 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 7
CHMP2B、ILE29VAL
帕金森等人在一名 60 多岁时患有进行性额颞叶痴呆（FTDALS7; 600795）的男性中，随后出现肌萎缩侧索硬化症（2006）鉴定了 CHMP3B 基因中的杂合 161A-G 转变，导致位于蛋白质 2 个保守区域之间的 ile29 到 val（I29V）取代。在 640 个对照或 400 个 FTD 样本中未发现该突变。然而，帕金森等人（2006）指出 Cannon 等人（2006）在 141 名患有额颞叶痴呆的先证者中的 1 名中发现了 I29V 变异，并且在 200 条对照染色体中的频率为 0.5%，因此表明它可能是一种良性变异。帕金森等人报道的患者（2006）具有活跃的腱反射和伸肌足底反应。据报道，他的父亲患有运动障碍和额叶功能障碍。

考克斯等人（2010）在 2 名分别在 64 岁和 49 岁发病的无血缘关系的患者中发现了杂合 I29V 替代，他们称这是由 85A-G 转变引起的。在 1,000 条对照染色体中未发现该突变。两名患者均出现上肢和下肢受累以及延髓症状，但没有上运动神经元受累的迹象。HEK293 和 COS-7 细胞的体外功能研究表明，表达突变蛋白的细胞具有大的细胞质液泡，突变体 CHMP2B 在外膜上积累，称为晕。含有突变蛋白的细胞也出现 CD63（155740）定位异常和 LC3-II（601242）增加，总体表明自噬途径存在缺陷。

.0006 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 7
CHMP2B、THR104ASN
Cox 等人在一名患有肌萎缩侧索硬化症（FTDALS7; 600795）的 54 岁男性中（2010）鉴定了 CHMP2B 基因外显子 3 中的杂合 311C-A 颠换，导致高度保守残基处的 thr104 至 asn（T104N）取代。在 1,000 条对照染色体中未发现该突变。患者出现延髓和呼吸功能障碍，随后出现上肢和下肢萎缩和肌束颤动。反射正常，表明仅下部运动神经元受累。HEK293 和 COS-7 细胞的体外功能研究表明，表达突变蛋白的细胞具有大的细胞质液泡，突变体 CHMP2B 在外膜上积累，称为晕。含有突变蛋白的细胞也出现 CD63（155740）定位异常和 LC3-II（601242）增加。