CAVEOLIN 3; CAV3

M-CAVEOLIN

HGNC 批准的基因符号：CAV3

细胞遗传学位置：3p25.3 基因组坐标（GRCh38）：3:8,733,801-8,746,757（来自 NCBI）

▼ 描述

Caveolin-3（M-caveolin）是 Caveolin 蛋白家族的肌肉特异性形式，该家族还包括 Caveolin-1（CAV1; 601047）和 Caveolin-2（CAV2; 601048）。小窝蛋白是小窝（“小洞穴”）的主要蛋白质成分，大多数细胞类型中都存在 50 至 100 nm 的内陷，代表质膜的附属物或子区室（Minetti 等，1998）。

Caveolin-3 在肌肉发育和生理学中发挥作用。在成人肌肉中，它存在于整个 T 小管系统中，但聚集在对于收缩脉冲的电传输至关重要的肌膜下区域。在肌膜中，caveolin-3 属于肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物，赋予肌肉细胞膜稳定性。除了这些结构作用之外，caveolin-3 在信号通路和能量代谢中也具有功能作用（Gazzerro 等人的评论，2010）。

▼ 克隆与表达

为了鉴定 G 蛋白相关的小窝蛋白基因家族的其他假定成员，Tang 等人（1996）搜索了现有数据库中与 Caveolin-1 蛋白质序列相关的基因组序列。他们鉴定出一条似乎编码新型小窝蛋白样基因的大鼠序列，并设计了寡核苷酸引物，用于扩增纯化的大鼠基因组 DNA。他们将新基因命名为Caveolin-3（CAV3）。大鼠 Caveolin-3 与大鼠 Caveolin-1 大约有 65% 相同，85% 相似。作者指出，caveolin-1、-2 和 -3 中的一段氨基酸（FEDVIAEP）是相同的，并且可能代表该家族的“caveolin 签名序列”特征。唐等人（1996）进一步表征了 Caveolin-3 的生物化学、细胞定位和组织特异性。他们仅在大鼠骨骼肌、膈肌和心脏组织中检测到 CAV3 转录本，但指出 CAV3 表达对肌纤维周围的内皮细胞具有特异性。此外，他们还观察到，caveolin-1 中保守的 Caveolin-3 衍生多肽以浓度依赖性方式抑制或刺激纯化的异三聚体 G 蛋白（参见 600239）的基础 GTP 酶活性。

麦克纳利等人（1998）克隆了CAV3基因，发现该cDNA编码150个氨基酸的开放解读码组，与大鼠和小鼠序列具有96%的同源性。CAV3 mRNA 仅在心肌和骨骼肌中表达。

米内蒂等人（1998）指出，caveolin-3 含有一个 20 个氨基酸的支架结构域（残基 54 至 73），该结构域对于同源寡聚化以及与几种 Caveolin 相关信号分子的相互作用至关重要。Caveolin-3 的 33 个氨基酸疏水结构域（残基 74 至 106）跨越细胞膜，被认为在细胞膜内形成发夹环，使氨基和羧基末端结构域都面向细胞质。将caveolins-1、-2和-3与秀丽隐杆线虫的caveolins-1和-2进行比较表明，只有12个氨基酸残基在蠕虫和人类之间是不变的。尼克松等人（2005）指出 CAV3 与其斑马鱼同源物有 72% 的同一性。

▼ 基因结构

McNally 等人（1998）确定CAV3基因含有2个外显子。

▼

通过荧光原位杂交作图，Minetti 等人（1998）和麦克纳利等人（1998）将 CAV3 基因定位到染色体 3p25。

为了更精确地绘制 CAV3 基因图谱，Sotgia 等人（1999）分离出3个孤立的含有人CAV3基因的BAC克隆。他们使用基于 PCR 的方法确定这些克隆含有 CAV3 基因的外显子 1 和 2。此外，他们使用一组已知位于 3p25 区域的 13 个标记对这些 BAC 克隆进行了微卫星标记分析。他们在这些 BAC 克隆中鉴定出了 3 个标记，其中一个 D3S18 是 2 种已知人类疾病的标记，即 von Hippel-Lindau 病（VHL; 193300）和 3p- 综合征。已知其中两个标记位于催产素受体基因（OXTR; 167055）的 3 引物末端附近。索特贾等人（1999）表明这些 BAC 包含催产素受体基因的所有 4 个外显子，

▼ 基因功能

McNally 等人（1998）表明，caveolin-3 与大鼠骨骼肌膜中的肌营养不良蛋白（300377）共纯化，表明其在肌营养不良中发挥作用。然而，作者指出，大鼠骨骼肌中存在的小窝蛋白的很大一部分不与肌营养不良蛋白共纯化，这表明小窝蛋白并不只与肌肉中的肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物（DGC）相关。

Dysferlin（DYSF; 603009）是骨骼肌中的一种表面膜蛋白，其缺乏会导致远端和近端隐性遗传的肌营养不良症，分别称为三好肌病（MM; 254130）和 2B 型肢带型肌营养不良症（LGMDR2; 253601）。松田等人（2001）报道 Dysferlin 与来自正常人体骨骼肌活检的 Caveolin-3 发生共免疫沉淀。Dysferlin 蛋白的氨基酸序列分析揭示了 7 个与 Caveolin-3 支架结合基序相对应的位点，以及 1 个位点是结合 Caveolin-3 蛋白 WW 结构域的潜在靶点。作者假设 Dysferlin 的一项功能可能是与 Caveolin-3 相互作用，以促进 Caveolae 的信号传导功能。在诊断为 1C 型肢带型肌营养不良症（LGMD1C）的患者的肌肉中发现 Dysferlin 的异常定位，该患者被 Straub 等人重新分类为波纹肌病（RMD2; 606072）（2018），其中包括 CAV3 中具有新型错义突变的突变。

3p-综合征由3pter-p25的半合子缺失引起，其特征是生长迟缓、特定颅面特征（小头畸形、下垂、小颌）、智力低下和心脏间隔缺损（Drumheller等，1996）。索特贾等人（1999）提出CAV3基因可能在3p-综合征中被删除。

▼ 分子遗传学

骨骼肌表型

CAV3 基因突变可导致不同的骨骼肌表型，包括波纹肌疾病-2（RMD2; 606072）；孤立性高CK血症（123320）；和远端肌病（MPDT；614321）。Straub 等人对由 CAV3 基因突变引起的肢带型肌营养不良症（LGMD1C）进行了重新分类（2018）为 RMD2。许多患者表现出这些骨骼肌实体的重叠，一些作者认为小凹病构成了一个临床连续体。此外，不存在基因型/表型相关性，相同的突变可以导致异质表型，并且存在家族内变异性。大多数突变会导致骨骼肌活检中 Caveolin-3 的丢失（Gazzerro 等人的评论，2010）。

Minetti 等人在 2 个诊断为 LGMD1C 的家庭中（1998）鉴定了 CAV3 基因的杂合突变：跨膜区的错义突变（P105L; 601253.0001）和支架结构域的微缺失（601253.0002）。突变改变了保守的不变氨基酸残基。米内蒂等人（1998）预测这些突变可能会干扰caveolin-3寡聚化并破坏肌肉细胞质膜上的caveolae形成。

McNally 等人在 82 名遗传病因不明的肌营养不良症患者中（1998）鉴定出 1 名女性的 CAV3 基因（G56S; 601253.0003）存在纯合错义变化。第二名患者被鉴定出 1 个等位基因（C72W; 601253.0004）存在杂合变化。两种突变都属于 Caveolin-3 的细胞质区域，该区域直接参与抑制神经元一氧化氮合酶（NOS1；163731）的活性。NOS1 是肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物的一部分，其与肌膜的关联在杜氏肌营养不良症（DMD; 310200）中发生改变。de Paula 等人在 100 名没有 LGMD 的巴西正常对照受试者中（2001）发现 4 名受试者为 G55S 变化杂合，1 名受试者为 C72W 变化杂合。

赫尔曼等人（2000）报道了一名 4 岁女孩因 Caveolin-3 基因（A46T; 601253.0005）的杂合替换而出现肌痛和肌肉痉挛，该杂合替换阻止了 Caveolin-3 以显性失活方式定位到质膜。与肌营养不良蛋白缺陷型杜氏肌营养不良症类似，在 Caveolin-3 缺陷型患者中检测到神经元一氧化氮合酶和 α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239）表达继发性降低。作者假设肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物相关性肌营养不良症和 Caveolin-3 缺陷型肢带型肌营养不良症的发病机制存在共同机制。

卡本等人（2000）在 2 名不相关的儿童中发现了 CAV3 基因的从头复发性散发性突变（R27Q; 601253.0007），这些儿童的血清肌酸激酶水平持续升高（高 CK 血症；123320），但没有肌肉无力。Caveolin-3 的免疫组织化学和定量免疫印迹分析显示该蛋白在肌纤维中的表达减少。卡本等人（2000）得出结论，在特发性高 CK 血症的鉴别诊断中应考虑部分 Caveolin-3 缺乏。

Betz 等人在 5 个患有常染色体显性波纹肌病的家族中（2001）鉴定了CAV3基因中的4个错义突变（参见例如601253.0001）。他们发现，CAV3 基因中的相同突变会引起波纹状肌肉疾病和散发性高肌酸激酶血症。

富利齐奥等人（2005）对 663 名具有未知病因的各种表型的患者（主要临床诊断为未分类的肢带型肌营养不良症、高肌酸激酶血症和近端肌病）进行了小窝蛋白 3 蛋白缺陷的筛查，并从 7 个具有 CAV3 突变的家族中鉴定了 8 名小窝蛋白缺陷患者。其中四名患者具有 A46T 突变（601253.0005）。作者指出，具有相同突变或来自同一家族的患者存在广泛的表型和组织学变异，排除了明确的基因型/表型相关性。富利齐奥等人（2005）估计小凹蛋白病占未分类 LGMD 和其他表型的 1%，并证明小凹蛋白 3 蛋白缺乏是原发性小凹蛋白病的高度敏感和特异性标志物。

肥厚型心肌病和长 QT 综合征

林等人（2004）检查了肥厚型心肌病（CMH; 192600）或扩张型心肌病患者的 CAV3 基因突变情况。他们在患有肥厚型心肌病的 2 个兄弟中发现了 thr64 到 Ser 的突变（601253.0013），但在他们的母亲中没有发现，后者没有表现出左心室肥厚。因此，有人认为这种突变遗传自他们的父亲，但这一点无法得到证实，因为父亲也患有肥厚型心肌病，在41岁时突然去世。

瓦塔等人（2006）分析了 905 名无关的长 QT 综合征患者的 CAV3 基因，这些患者之前已检测过已知 LQT 基因的突变，并在 6 名患有 LQT9（611818）的患者（分别为 601253.0016-601253.0019）中发现了 4 个杂合错义突变。在 1,000 多个对照等位基因中未发现突变。对稳定表达心脏钠通道的瞬时转染 HEK293 细胞的电生理分析表明，与野生型 Caveolin-3 相比，突变型 Caveolin-3 导致晚期钠电流增加 2 至 3 倍。一名患者患有双等位基因突变，其中 LQT2（613688）相关 KCNH2 基因（152427）以及 CAV3 基因存在错义突变（参见 601253.0018 和 152427.0024）

婴儿猝死综合症

克朗克等人（2007）分析了 134 个不相关的婴儿猝死综合症（SIDS; 272120）病例的尸检组织中的 CAV3 基因，并在 50 个黑人婴儿中的 3 个中发现了 3 个错义突变（601253.0018; 601253.0020; 和 601253.0021）。在 1 名西班牙裔婴儿或 83 名白人婴儿中未检测到突变。电压钳研究表明，所有 3 个 CAV3 突变均具有功能获得表型，与对照相比，晚期钠电流增加了 5 倍。

▼ 动物模型

萩原等人（2000）开发了caveolin-3缺陷型小鼠作为caveolin病的动物模型。Caveolin-3 mRNA 及其蛋白质在纯合突变小鼠中不存在。尽管野生型和突变型小鼠之间的生长和运动没有差异，但在 8 周龄时比目鱼肌和 8 至 30 周时隔膜中发现了肌肉退化。在杂合突变小鼠中没有观察到明显的肌肉变性，这与表型的常染色体隐性遗传一致。这与人类 LGMD1C 中发现的显性失活错义突变形成对比（LGMD1C 已重新分类为 RMD2。）

杜氏肌营养不良症患者和 mdx 小鼠骨骼肌中的 Caveolin-3 表达水平升高。为了研究 DMD 患者中 Caveolin-3 水平的增加是否与该疾病的发病机制有关，Galbiati 等人（2000）在小鼠中过度表达野生型 Caveolin-3 作为转基因。对caveolin-3过表达转基因小鼠的骨骼肌组织的分析表明，肌膜肌细胞小凹的数量显着增加；具有特征性中央核的大量肥大、坏死和未成熟/再生的骨骼肌纤维；以及肌营养不良蛋白和β-肌营养不良聚糖蛋白表达的下调。此外，小鼠的血清肌酸激酶水平升高，与形态学观察到的肌坏死一致。

苏田等人（2001）产生了表达 pro105-to-leu 突变体 Caveolin-3 的转基因小鼠（P105L; 601253.0001）。小鼠表现出严重的肌病，并伴有肌膜中的 Caveolin-3 缺陷，表明突变的 Caveolin-3 具有显性负效应。Caveolin-3 已被证明与神经元一氧化氮合酶（nNOS; 163731）相互作用并抑制其催化活性（Garcia-Cardena 等人, 1997）。苏田等人（2001）发现转基因骨骼肌中 nNOS 活性大幅增加，表明一氧化氮合酶在 Caveolin-3 缺乏症的肌纤维变性中发挥作用。

阿拉瓦穆丹等人（2003）表明Cav3过度表达的转基因小鼠有严重的心脏组织变性、纤维化和心脏功能下降。肌营养不良蛋白及其相关糖蛋白在 Cav3 转基因心脏中下调。此外，心脏中高水平的caveolin-3会下调一氧化氮合酶的活性。

Caveolin-3 与心肌细胞中的 eNOS（NOS3；163729）和骨骼肌细胞中的 nNOS 结合。大泽等人（2004）表征了 P105L 突变小鼠（LGMD1C（RMD2）模型）的生化和心脏参数。转基因小鼠心脏表现出肥厚性心肌病、基础收缩力增强、左心室舒张末期直径减小以及 Cav3 蛋白缺失和细胞质错误定位。心肌表现出 eNOS 催化活性的激活，但所有 NOS 亚型的表达均未增加。大泽等人（2004）认为与 Cav3 缺失相关的 eNOS 活性适度增加可能导致肥厚型心肌病。

大石川等人（2004）在最初作为 DMD 模型开发的 Cav3 敲除小鼠品系中检查了 Cav3 在胰岛素信号传导中的作用。他们发现 Cav3 敲除会导致胰岛素抵抗的发生，表现为骨骼肌葡萄糖摄取减少、葡萄糖耐量受损和血脂升高。链脲佐菌素（一种胰腺β细胞毒素）的存在会加剧损伤，这表明在存在其他危险因素的情况下，小鼠容易患严重糖尿病。胰岛素刺激的胰岛素受体（INSR; 147670）和下游分子，如 Irs1（147545）和 Akt（参见 AKT1; 164730），在 Cav3 缺失小鼠的骨骼肌中减弱，但在肝脏中没有减弱，不影响 Insr 表达或亚细胞定位。Cav3 基因转移恢复了骨骼肌中的胰岛素信号传导。大石川等人（2004）得出结论，CAV3 是骨骼肌中胰岛素信号传导的增强剂，但它不充当 INSR 的支架分子。

尼克松等人（2005）表明，在斑马鱼胚胎发育中，Cav3 和小凹位于晚期胚胎肌纤维的整个肌膜上，而 β-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239）仅限于肌纤维末端。Cav3表达下调导致肌肉异常和运动不协调。对分离肌纤维的超微结构分析揭示了成肌细胞融合缺陷以及肌原纤维和膜系统紊乱。斑马鱼的表达相当于人类肌营养不良症突变体 CAV3 P105L（601253.0001），导致肌肉分化严重破坏。Cav3 的敲低导致 Eng1a（参见 EN1；131290）表达急剧上调，导致脊索附近的肌肉先锋样细胞数量增加。尼克松等人。

在 COS-7 细胞中，Ohsawa 等人（2006）发现 Caveolin-3 抑制肌生长抑制素（MSTN; 601788）的信号传导，肌生长抑制素是一种通过直接与 I 型肌生长抑制素受体 ALK4（601300）和 ALK5（190181）相互作用并抑制其来负向调节骨骼肌体积的分子。与单一 Cav3 缺陷小鼠相比，同时具有 Cav3 缺陷和肌生长抑制素抑制的双转基因小鼠显示出肌纤维数量和大小增加，有效逆转了 Cav3 缺陷引起的肌肉萎缩。此外，腹腔注射肌生长抑制素抑制剂可改善 Cav3 缺陷小鼠的功能性肌肉无力。大泽等人（2006）表明，caveolin-3 通常会抑制肌生长抑制素信号传导，并且肌生长抑制素信号传导的过度激活参与 LGMD1C（RMD2）小鼠模型中肌肉萎缩的发病机制。

库加等人（2011）发现Cav3（P104L）在转基因小鼠的高尔基体和转染的COS-7细胞中积累。使用野生型、半合子和纯合 Cav3（P104L）突变小鼠揭示了 Cav3（P104L）对内质网应激反应的剂量依赖性诱导，包括分子伴侣 Gpr78（HSPA5; 138120）的上调和轻度凋亡骨骼肌表型。

▼ 等位基因变异（21 个选定示例）：

.0001 RIPPLING MUSCLE DISEASE 2
CAV3，PRO105LEU
该 CAV3 突变的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。早期报告将这种突变命名为 PRO104LEU。

一个意大利家庭两代以上的 4 名成员被诊断患有肢带型肌营养不良症（LGMD1C），Straub 等人将其重新分类（2018）作为波纹肌肉疾病（RMD2; 606072），Minetti 等人（1998）鉴定出 CAV3 基因中杂合的 311C 到 T 转变，导致 pro104 到 leu（P104L）的取代。

Ricker 等人描述的 A 家族患有波纹肌病（1989），贝茨等人（2001）鉴定出 P105L 突变。

变体函数

加尔比亚蒂等人（1999）指出 P104 位于 CAV3 的跨膜结构域中。他们发现，具有 P104L 突变的大鼠 Cav3 被排除在富含小凹的膜之外，在高尔基体中积累，并形成比野生型 Cav3 大得多的寡聚体。突变体 Cav3 以显性失活方式表现，导致野生型 Cav3 保留在高尔基体中。

.0002 波纹肌肉疾病 2
CAV3，9-BP DEL，NT186
Minetti 等人（1998）证明，一个意大利家庭的 3 代中有 4 名受影响的成员被诊断患有常染色体显性肢带型肌营养不良症（LGMD1C），Straub 等人将其重新分类（2018）作为波纹肌肉疾病（RMD2; 606072），从 CAV3 基因的核苷酸 186 开始有 9 个碱基对的缺失，导致 3 个氨基酸（残基 63-65）的丢失，而没有改变开放解读码组。

变体函数

加尔比亚蒂等人（1999）指出，在该缺失（TFT）中丢失的残基位于小凹蛋白支架结构域内。他们发现，具有 TFT 缺失的大鼠 Cav3 被排除在富含小凹的膜之外，在高尔基体中积累，并形成比野生型 Cav3 大得多的寡聚体。突变体 Cav3 以显性失活方式表现，导致野生型 Cav3 保留在高尔基体中。

.0003 重新分类 - 意义不明的变体
CAV3，GLY56SER
该变体以前的标题为“肌营养不良，肢带，1C 型，常染色体隐性”，根据 de Paula 等人的发现，已被重新分类为意义不明的变体（2001）和哈莫什（2018）（肢带型肌营养不良症（LGMD1C）被 Straub 等人（2018）重新分类为波纹肌病（RMD2; 606072）。）

该 CAV3 突变（G56S）的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。早期报告将这种突变命名为 GLY55SER。

麦克纳利等人（1998）在筛查 CAV3 基因突变的 82 名肌营养不良症患者中，发现 1 名存在 gly55 至丝氨酸变化（G55S）的纯合性。该患者是她家庭中唯一受影响的成员，并在头十年内出现近端肌肉无力。在 200 条对照染色体中未发现该突变。在患者的骨骼肌活检中，肌营养不良蛋白、肌聚糖和 Caveolin-3 的表达基本正常，作者认为 G55S 的变化可能不会改变该蛋白质的细胞内位置，但可能会干扰该蛋白质在膜中的正常功能。

de Paula 等人在 61 名被诊断患有 LGMD 的巴西患者中（2001）鉴定了 2 名具有杂合 G55S 突变的患者。两名患者均在成年后发病，小腿肥大，肌酸激酶升高，行走困难。两名患者的肌肉蛋白分析均正常。对 200 条正常巴西染色体的筛查显示，4 名受试者中 G55S 变化存在杂合性，1 名受试者中 C71W 变化（601253.0004）存在杂合性。作者得出结论，G55S 和 C71W 变化是罕见的多态性，当仅存在于一个等位基因中时，不会导致异常表型。2例患者的异常表型很可能是由另一个LGMD基因突变引起的。

Hamosh（2018）发现 G55S 变体在 gnomAD 数据库中的 277,064 个等位基因中的 3,142 个等位基因中以杂合状态存在，并在 184 个纯合子中存在（2018 年 1 月 24 日），这使人们对该变体的致病性产生了质疑。

.0004 波纹肌肉疾病 2
CAV3，CYS72TRP
此 CAV3 突变（C72W）的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。早期报告将这种突变命名为 CYS71TRP。

在 82 名肌营养不良症患者中的 1 名（参见 RMD2；606072）中，McNally 等人（1998）鉴定出 CAV3 基因中杂合的 C 至 G 变化，导致 cys71 至 trp（C71W）取代。该患者从第一个十年开始出现进行性近端肌肉无力，但在第二个十年中期仍能行走。她的母亲和两个兄弟姐妹有相同的错义变化，但没有肌营养不良症的症状，这表明单个异常等位基因不足以引起表型，并且可能的遗传是常染色体隐性遗传。作者无法确定先证者第二个等位基因的性质。在 200 条对照染色体中未发现该突变。McNally（1998）怀疑该表型是功能丧失突变或显性失活突变的结果；她怀疑单倍体不足会导致这种疾病。家人失去了后续行动。

de Paula 等人在 100 名正常的巴西对照受试者中（2001）确定了 1 名受试者 C71W 变化的杂合性。他们得出的结论是，C71W 是一种罕见的多态性，当仅存在于一个等位基因中时，不会导致异常表型。

.0005 波纹肌肉疾病 2
肌酸磷酸激酶，血清升高，包括
CAV3、ALA46THR
该 CAV3 突变（A46T）的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。早期报告将这种突变命名为 ALA45THR。

一名 4 岁女孩出现肌痛和肌肉痉挛，被诊断为肢带型肌营养不良症（LGMD1C），Straub 等人将其重新分类（2018）作为波纹肌肉疾病（RMD2; 606072），Herrmann 等人（2000）鉴定出杂合的 136G 到 A 的变化，导致 ala46 到 thr 的取代。该突变阻止了 Caveolin-3 以显性失活方式定位到质膜。

Vorgerd 等人报道，来自德国的 2 个不相关的家族患有波纹肌病（1999），以及 Torbergsen（1975）、Betz 等人报道的挪威首次描述的 RMD 家族（2001）鉴定了 CAV3 基因中的杂合突变，导致 ala45 到 thr 取代（A45T）。对携带突变的患者进行的肌肉活检显示，caveolin-3 蛋白的表面表达降低。

富利齐奥等人（2005）在 4 名不相关的患者中发现了 A46T 突变，这些患者的肌肉活检显示 Caveolin-3 减少。3 名患者出现肌痛和/或轻度近端肌无力，而 1 名患者被诊断患有 LGMD1C。其中三名患者有肌肉相关疾病的阳性家族史。据报道，1 名轻度肌无力患者的父亲和 2 名叔叔没有血清肌酸激酶升高的症状（123320）。4 名先证者中骨骼肌 Caveolin-3 蛋白的含量范围为低于 5% 至 10%。

.0006 波纹肌肉疾病 2
CAV3，ALA46VAL
此 CAV3 突变（A46V）的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。早期报告将这种突变命名为 ALA45VAL。

Ricker 等人描述的 B 家族患有波纹肌病（RMD2; 606072）（1989），贝茨等人（2001）发现了 CAV3 基因中的一个突变，导致 ala45 替换为 val（A45V）。

.0007 波纹肌肉疾病 2
肌酸磷酸激酶，血清升高，包括
肌病，远端，TATEYAMA 型，包括
CAV3，ARG27GLN
此 CAV3 突变（R27Q）的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。早期报告将这种突变命名为 ARG26GLN。

Vorgerd 等人描述的患有常染色体显性波纹肌病（RMD2; 606072）的亲属 B（1999），贝茨等人（2001）在 CAV3 基因中发现了 arg26 到 gln（R26Q）的取代。

Vorgerd 等人在患有散发性波纹肌病的患者中（2001）在 CAV3 基因的外显子 1 中发现了杂合的 R26Q 突变，这种突变在亲本中均未发现。患者的肌肉活检显示肌膜小窝蛋白 3 减少，胞质染色呈点状，这与不稳定蛋白的细胞内滞留一致。神经元一氧化氮合酶（nNOS）表达正常。沃尔格德等人（2001）表明，由于正常小窝蛋白缺乏抑制而导致 nNOS 的诱导能力增加，可能导致波纹状肌肉疾病中的肌肉过度兴奋。

一名 71 岁女性被诊断患有肢带型肌营养不良症（LGMD1C），Straub 等人将其重新分类（2018）作为波纹肌肉疾病（RMD2; 606072），Figarella-Branger 等人（2003）鉴定了一个杂合的 R26Q 突变，他们将其称为 ARG27GLN。肌肉活检显示不同大小的纤维、位于中心的细胞核、偶尔坏死和再生的纤维、dysferlin 免疫反应性降低以及 Caveolin-3 几乎不存在。尽管这是一个较晚的陈述，但作者不能排除婴儿期推定的高肌酸激酶血症的非常缓慢但肌病的演变。Figarella-Branger 等人（2003）强调了已报道的与这种 CAV3 突变相关的异质临床表型。

卡本等人（2000）在 2 名不相关的儿童的 CAV3 基因中发现了一种从头复发性散发性突变 R26Q，这些儿童的血清肌酸激酶水平持续升高（高 CK 血症；123320），但没有肌肉无力。Caveolin-3 的免疫组织化学和定量免疫印迹分析显示该蛋白在肌纤维中的表达减少。卡本等人（2000）得出结论，在特发性高 CK 血症的鉴别诊断中应考虑部分 Caveolin-3 缺乏。

Tateyama 等人在一名患有相对轻微的非特异性散发性远端肌病（MPDT; 614321）的日本女性中进行了研究（2002）鉴定了 R26Q 突变。肌肉萎缩无力仅限于手脚的小肌肉。她还显示肌酸激酶增加，活检和肌电图显示肌病改变，以及 Caveolin-3 和 Dysferlin（603009）免疫反应性降低。立山等人（2002）注意到该患者不寻常的临床表型。

冈萨雷斯-佩雷斯等人（2009）在一个患有远端肌病和血清肌酸激酶升高的常染色体显性遗传的西班牙家族中发现了 R27Q 突变。先证者是一名 77 岁男性，四十多岁时开始出现远端肌肉无力和萎缩，尤其影响双手的大鱼际和小鱼际肌肉以及手指内在肌肉。其他特征包括小腿肥大、高弓足和敲击引起的快速收缩，主要发生在上肢远端肌肉。他有 4 个受影响的儿子，其中 3 个在 20 多岁时出现血清肌酸激酶升高、小腿肥大和高弓足；1 例有敲击引起的快速收缩。后来所有人都出现了远端肌肉无力和萎缩，影响了手部。第四个儿子，33，血清肌酸激酶和高弓足增加，但没有运动缺陷的证据。先证者的两个孙女患有高弓足，血清肌酸激酶升高，但无运动缺陷。一名患者出现敲击引起的快速收缩，另一名患者出现肌痛。先证者的肌肉活检显示纤维尺寸略有变化，内部细胞核数量增加，但没有营养不良的变化。肌膜中的 Caveolin-3 表达大大减少，并且 Dysferlin 免疫标记适度减少。电子显微镜显示肌膜局灶性缺失、肌膜折叠异常、正常小凹缺失、肌膜下间隙增大并伴有大空泡。冈萨雷斯-佩雷斯等人（2009）注意到该家族的可变表型特征。

.0008 波纹肌肉疾病 2
CAV3，ASP28GLU
此 CAV3 突变（D28E）的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。早期报告将这种突变命名为 ASP27GLU。

Fischer 等人在患有常染色体显性波纹肌病（RMD2; 606072）的德国大家族的 9 名受影响成员中（2003）鉴定了 CAV3 基因外显子 1 中的杂合 CA 变化，导致蛋白质 N 末端出现 asp27-to-glu（D27E）取代。在 10 名未受影响的家庭成员或 200 条正常对照染色体中未检测到该突变。9 名患者中有 5 名有远端肌病的额外症状，伴有踝关节和手部无力和萎缩。另外两名患者主要有近端肌无力，被诊断为肢带型肌营养不良症（LGMD1C），Straub 等人将其重新分类（2018）作为波纹肌肉疾病。两名最年轻的患者仅表现出孤立的波纹状肌肉疾病症状，没有肌肉无力或萎缩。免疫组织化学和蛋白质印迹分析显示，指示患者骨骼肌中 CAV3 蛋白表达严重减少，支持该突变的显性失活效应。作者评论了该突变引起的显着的家族内临床变异。

.0009 波纹肌肉疾病 2
CAV3，LEU87PRO
此 CAV3 突变（L87P）的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。早期报告将这种突变命名为 LEU86PRO。

Kubisch 等人在一名患有严重波纹肌病（RMD2; 606072）的哥伦比亚患者中（2003）鉴定了 CAV3 基因中的纯合 215T-C 转变，导致蛋白质膜相关结构域中的 leu86 到 pro 取代（L86P）。患者自3岁起腿部肌肉僵硬，跟腱挛缩，导致步态障碍。20 岁时，他的肌酸激酶水平升高，骨骼肌肥大，全身肌肉快速收缩。肌肉活检显示 Caveolin-3 表达几乎完全丧失，并且 Dysferlin 减少（603009）。该患者没有家庭成员可供进一步研究，因此无法确定该突变是否代表常染色体隐性RMD。库比什等人。

.0010 波纹肌病 2，常染色体隐性
CAV3，ALA93THR
此 CAV3 突变（A93T）的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。早期报告将这种突变命名为 ALA92THR。

Kubisch 等人在一名患有严重波纹肌病（RMD2; 606072）的意大利患者中（2003）鉴定了 CAV3 基因中的纯合 232G-A 转变，导致蛋白质膜相关结构域中的 ala92 至 thr 取代（A92T）。患者从成年早期开始出现缓慢进行性肌肉无力、肌酸激酶升高和肌肉快速收缩。肌肉活检显示 Caveolin-3 表达几乎完全丧失，并且 Dysferlin 减少（603009）。库比什等人（2003）指出，该患者比杂合突变患者受到更严重的临床影响，并表明小凹病是临床连续体的一部分。

库比什等人（2005）在 2 位患有儿童期波纹肌病的德国同胞中鉴定出 A92T 突变的纯合性。未受影响的父母均为突变杂合子。研究结果表明，存在一种常染色体隐性遗传 RMD，其中杂合子携带者不会表现出该疾病。单倍型分析表明，该突变孤立于 Kubisch 等人报道的意大利患者中观察到的突变而产生（2003），表明A92T是一个突变热点。

.0011 肌酸磷酸激酶，血清波纹
肌病 2 升高，包括
CAV3、3-BP DEL、PHE98DEL
此 CAV3 突变的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。早期报告将这种突变命名为 PHE97DEL。

卡利亚尼等人（2003）报道了一个多代意大利家族，其 CAV3 基因中的核苷酸 328-330 被删除，导致密码子 97 处的苯丙氨酸被删除。所有携带该突变的成员的血清肌酸激酶均升高（123320），但其他特征存在显着的家族内差异，包括波纹肌疾病（RMD2; 606072）、近端肢体无力、远端肢体无力以及被认为是更严重的肢体- 腰带型肌营养不良症（LGMD1C），由 Straub 等人重新分类（2018）作为波纹肌肉疾病。通过免疫染色和蛋白质印迹分析，3 名受影响患者的肌肉活检显示肌病变化和 Caveolin-3 缺乏。1 名患者的心脏活检显示，caveolin-3 的含量约为正常水平的 60%。卡利亚尼等人。

.0012 肌酸磷酸激酶，血清
CAV3 升高，PRO29LEU
该 CAV3 突变（P29L）的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。早期报告将这种突变命名为 PRO28LEU。

Merlini 等人在一名 18 岁男性及其母亲患有孤立性持续性高肌酸激酶血症（123320）中进行了研究（2002）在 CAV3 基因的外显子 1 中发现了一个杂合的 83C-T 转变，导致 pro28 到 leu（P28L）的取代。肌肉活检显示部分 CAV3 缺陷，但两名患者都没有任何肌病体征或症状。在 50 名不同肌病患者或 100 名正常对照中未发现该突变。

.0013 心肌病、家族性肥厚
CAV3、THR64SER
此 CAV3 突变（T64S）的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。早期报告将这种突变命名为 THR63SER。

Hayashi 等人在 2 位患有肥厚型心肌病（CMH1；192600）的日本兄弟中，其父亲患有肥厚型心肌病并在 41 岁时突然去世（2004）发现了 CAV3 基因中的 thr63 到 Ser（T63S）突变。密码子 63 处的苏氨酸在 Caveolin-3 的支架结构域中在进化上是保守的。早些时候曾在诊断为 LGMD1C 的患者中报道过涉及密码子 63 的两种突变：T63P 和 63-65 位 3 个氨基酸的缺失（601253.0002）。林等人（2004）指出，具有T63S突变的指标患者的临床表现是轻微的。16岁时，他表现出边缘同心性左心室肥厚，导管检查显示左心室舒张末压较高。他的心电图显示高电压。经过9年的追踪，左心室壁厚度无明显变化，但左心室扩张和收缩期增大。在他的兄弟身上也发现了类似的表型。他们和他们的父亲都没有骨骼肌疾病的症状，也没有血清肌酸激酶升高，这表明他们没有患有 LGMD、波纹肌病或高肌酸激酶血症。

.0014 远端肌病，TATEYAMA 型
CAV3，ASN33LYS
在一对患有远端肌病且骨骼肌活检中缺乏 Caveolin-3 蛋白（MPDT；614321）的母女中，Fulizio 等人（2005）在 CAV3 基因的外显子 1 中发现了一个杂合的 99C-G 颠换，导致该蛋白的 N 末端结构域出现 asn33 到 lys（N33K）的取代。发病年龄分别为30岁和27岁。

.0015 波纹肌肉疾病 2
CAV3，GLU47LYS
此 CAV3 突变（E47K）的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。其他报告将这种突变命名为 GLU46LYS。

在一对患有波纹肌病（RMD2；606072）的父子中，Madrid 等人（2005）鉴定了 CAV3 基因外显子 2 中的杂合 136G-A 转换，导致 glu46 到 lys（E46K）取代。父亲的肌肉活检显示没有 Caveolin-3 免疫染色。这两名患者的异常特征包括先天性马蹄足畸形和早期脚趾行走，这些特征在矫形外科矫正后得到解决。此外，父亲有非进行性的轻度近端肌肉无力，儿子表现出敲击引起的大鱼际肌肉快速收缩，而其他肌肉没有明显的波动。

.0016 长 QT 综合征 9
CAV3，SER141ARG
该 CAV3 突变的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。

Vatta 等人对一名 16 岁白人男性进行了研究，该男性患有非劳力性呼吸困难，QTc 为 480 毫秒（LQT9；611818），且已知 LQT 基因突变呈阴性（2006）鉴定了 CAV3 基因中从头 423C-G 颠换的杂合性，导致功能性 C 末端结构域中的保守残基发生 Ser141 到 arg（S141R）的取代。与他的阴性家族史和一级亲属的正常筛查心电图一致，基因检测证实父母均不携带该突变，在 1,000 多个对照等位基因中也未发现该突变。功能研究表明，与野生型相比，S141R 突变体 Caveolin-3 导致晚期钠电流增加 2 至 3 倍。

.0017 长 QT 综合征 9，获得性，对
CAV3、PHE97CYS 易感性
该 CAV3 突变的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。

Vatta 等人在一名患有长 QT 综合征（LQT9；611818）的 13 岁哮喘女孩中，已知 LQT 基因突变呈阴性（2006）鉴定了 CAV3 基因中从头 290T-G 颠换的杂合性，导致跨膜结构域中高度保守的残基处发生 phe97-to-cys（F97C）取代。患者出现呼吸急促和胸痛；心电图显示 QT 间期明显延长，QTc 为 532 毫秒，这种情况仅在使用 β 受体激动剂吸入剂治疗哮喘时出现，但可重复出现。家族史无异常，所有一级亲属的心电图筛查均显示 QTc 正常。在她的父母或 1,000 多个对照等位基因中均未发现该突变。

.0018 长 QT 综合征 9
长 QT 综合征 2/9，DIGENIC，包括
CAV3、THR78MET
此 CAV3 突变的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。

Vatta 等人在 3 名患有长 QT 综合征（LQT9；611818）的无关个体中（2006）鉴定了 CAV3 基因中 233C-T 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 thr78-to-met（T78M）取代。所有 3 名患者都有阳性家族史，但家庭成员拒绝进一步进行基因分型。一名患者患有双等位基因突变：她是一名 14 岁女孩，患有非劳力性晕厥和“癫痫样”表现，有 U 波、窦性心动过缓，心电图 QTc 为 405 毫秒，并被发现在 LQT2 相关 KCNH2 基因（152427.0024）中携带 A913V 突变以及 T78M 突变。另外 2 名患者的其他已知 LQTS 基因突变呈阴性，其中包括一名 8 岁男孩，患有非劳力性晕厥和明显窦性心动过缓，QTc 为 433 ms；另一名无症状的 40 岁男性，QTc 为 456 ms。在 1,000 多个对照等位基因中未发现 T78M 突变。

在一名死于婴儿猝死综合症（SIDS；272120）的 2 个月大黑人女婴的冷冻尸检组织中，Cronk 等人（2007）鉴定了 CAV3 基因中的 T78M 突变。HEK293 细胞中的电压钳研究表明，与野生型相比，突变体导致晚期钠电流增加 5 倍。在 400 个参考等位基因中未发现突变，其中 200 个是种族匹配的。

.0019 长 QT 综合征 9
CAV3，ALA85THR
该 CAV3 突变的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。

Vatta 等人对一名 36 岁女性在睡眠时发生心脏骤停（LQT9; 611818）进行了研究（2006）鉴定了 CAV3 基因中 253G-A 转变的杂合性，导致保守残基处的 ala85 至 thr（A85T）取代。在 1,000 多个对照等位基因中未发现该突变。

.0020 长 QT 综合征 9
CAV3，VAL14LEU
该 CAV3 突变的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。

在一名死于婴儿猝死综合症（SIDS；272120）的 6 个月大黑人男性婴儿的冷冻尸检组织中，Cronk 等人（2007）发现了 CAV3 基因中的 40G-C 颠换，导致高度保守的残基处出现 val14-to-leu（V14L）取代。HEK293 细胞中的电压钳研究表明，与野生型相比，突变体导致晚期钠电流增加 5 倍。在 400 个参考等位基因中未发现突变，其中 200 个是种族匹配的。

.0021 长 QT 综合征 9
CAV3，LEU79ARG
该 CAV3 突变的编号基于 Fulizio 等人使用的编号系统（2005）。

在一名死于婴儿猝死综合症（SIDS；272120）的 8 个月大黑人女婴的冷冻尸检组织中，Cronk 等人（2007）鉴定了 CAV3 基因中的 236T-G 颠换，导致高度保守的残基处由 leu79 替换为 arg（L79R）。HEK293 细胞中的电压钳研究表明，与野生型相比，突变体导致晚期钠电流增加 5 倍。在 400 个参考等位基因中未发现突变，其中 200 个是种族匹配的。