KEARNS-SAYRE综合征

Kearns（1965）报告9例无关患者，其中眼肌麻痹，视网膜色素变性和心肌病是主要特征。一致性较差的特征是面部，咽部，躯干和四肢肌肉无力，耳聋，身材矮小，脑电图变化以及脑脊液蛋白显着增加。在这9人中，没有一个人有积极的家族史。害羞等（1967年）描述了一名21岁的黑人妇女，患有进行性上睑下垂，外部眼肌麻痹，色素性视网膜炎，共济失调，缺乏深层腱反射，脑脊液蛋白升高以及与Hurler综合征（MPS I;参见607014）兼容的组织学特征或翻倒疾病（266500）。然而，在组织中均未发现植酸和粘多糖的过量。Hurwitz等（1969）描述了受影响的兄弟姐妹。他们和父母双方均患有氨基酸尿症，与肌病关系不确定。临床上，该肌病最类似于Batten和Turner所描述的（见先天性肌病；255300）。肌管肌病也发生眼肌麻痹和松动（见中心核肌病；255200），但是在Hurwitz等人的病例中，肌肉活检排除了该实体（1969）。罗斯等（1969年）描述了慢性进行性眼外肌麻痹和完全性心脏阻滞的关联，并指出了4个相同的早期报道。Rosenberg等（1968）回顾了涉及眼肌麻痹的综合症。

Kearns-Sayre综合征是由各种线粒体缺失引起的。

Iannaccone等（1974年）观察到女性连续4代进行性眼肌麻痹，并显示四肢骨骼肌中的参差不齐的红色纤维。电镜显示线粒体的肌膜下簇含有顺晶包裹体。Olson等报道了非家族性病例（1972）等。许多作者指出，对外部眼肌麻痹病例进行分类非常困难。Butler and Gadoth（1976）报告了一个17岁的男子，并在文献中发现了19例病例的报告，所有这些病例都是零星的。Berenberg等（1977）回顾了文献中的5个新案例和30个其他案例。他们认为“持续性病毒感染”可能是因果关系。德拉赫曼（1975）他给出了与进行性外眼肌麻痹相关的疾病分类，他称之为“眼肌麻痹加”（Drachman，1968）。Bastiaensen等（1978年）描述了4例患有慢性进行性眼外肌麻痹且伴有视网膜，神经系统，内分泌和听觉异常的患者。3例有心肌病迹象，其中1例通过心脏活检的组织学研究证实异常。生化研究表明丙酮酸和乳酸的代谢以及呼吸控制受到干扰。所有4例骨骼肌的活检均显示线粒体异常。绘制了两个家庭的谱系，其中许多受影响的成员处于常染色体显性遗传模式，包括几种男性间遗传。Bertorini等（1978）称这种情况为“儿童有破烂的红色纤维的眼颅神经性神经肌肉疾病”。存在线粒体异常。在某些情况下，Bertorini等（1978）通过计算机轴向断层扫描显示了主要的弥漫性白质脑病的存在。罗伯逊等（1979年）报道了一个8岁的女孩，他在骨骼肌中具有电子显微镜下的线粒体异常，并且通过计算机轴向断层扫描技术发现了小神经节和脑干萎缩以及基底神经节区域的钙化。考虑到线粒体遗传的可能性，Egger和Wilson（1983）研究了6个受影响家庭的血统谱系，他们对其成员进行了亲自检查，并研究了文献中描述的24个家庭。在27个家庭中，仅发生了产妇遗传。在3代中也有1代是父系遗传。共有51位母亲和只有3位父亲遗传了该病，作者将该病称为线粒体细胞病变。他们得出结论，线粒体遗传很有可能。

Fine（1978）概述了线粒体遗传预期的特征，因为线粒体可能仅来自母亲。已经确定了线粒体染色体的完整核苷酸序列，可以称为人的第25条染色体或M染色体（Anderson等，1981），全部为16569个碱基对。Lestienne和Ponsot（1988）描述了Kearns-Sayre综合征患者肌肉线粒体DNA的5 kb缺失。该缺失仅在肌肉线粒体中观察到，而在淋巴细胞或成纤维细胞的DNA中未观察到。将该缺失定位于包括复合物I的4个亚基，复合物IV和V的2个亚基以及5至8个tRNA基因的序列的区域。Holt等（1988）分析了25名患有各种神经系统症状的线粒体肌病患者，其中一些包括Kearns-Sayre综合征的眼肌麻痹和上睑下垂。发现9个病例带有OH和OL异质缺失。Moraes等（1989）调查了线粒体脑病患者的线粒体DNA缺失。在78％的Kearns-Sayre患者，56％的慢性进行性外眼肌麻痹患者中发现缺失，但没有MERRF（545000），MELAS（540000），Leigh综合征或婴儿线粒体肌病（551000）患者。埃格和威尔逊（1983）指线粒体和异线粒体的人；同质和异质是后来的首选术语。小gas原等（1985年）描述了一个KSS患者的血清和骨骼肌线粒体部分中的辅酶Q（10）水平降低。直到12岁时才首次观察到进行性眼睑瘫痪和上睑下垂，患者情况良好。在18岁时注意到双侧非典型性视网膜变性和听力下降。在服用辅酶Q（10）（每天60-120 mg，持续3个月）后，乳酸盐和丙酮酸的血清水平恢复正常，而先前存在的第一次房室传导阻滞的程度和眼球运动的改善。Bernal等（1986）在哥伦比亚的一个近交亲戚中发现了Kearns-Sayre综合征的明显常染色体隐性遗传。Whitaker等（1987）从Kearns and Sayre（1958 ）的一例中对垂体进行了重新研究，并将该患者的疾病称为Laurence-Moon综合征。Jankowicz等（1977年）报道了父子患有色素性视网膜病，慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO），肌病和共济失调，与儿子的心脏传导缺陷有关，后者在肌肉活检中具有线粒体异常。Leveille和Newell（1980）观察到了相似但可变的临床特征。似乎支持常染色体显性遗传的谱系。在这个家庭中，有1名CPEO和四肢无力的男性有一个女儿，患有CPEO，视网膜病变，心律不齐和近端肌病。父亲的肌肉活检中有破烂的红色纤维，但他的女儿没有。Scorza Smeraldi等（1983年）提出了一个家庭，其中有5个受了3代影响，仅由女性遗传。与HLA的紧密联系被排除在外。

Moraes等（1989）发现123位患有各种线粒体肌病或脑病的患者中，有32位的肌肉线粒体DNA缺失。所有患者均进行性外眼肌麻痹。一些患者只有眼肌病，而其他患者则患有Kearns-Sayre综合征。缺失的大小在1.3到7.6 kb之间，但是在11位患者中，在同一位置发现了相同的4.9 kb缺失。Zeviani等（1988年）发现在所有研究过的KSS患者中，所有7位患者的肌肉线粒体DNA都有大量缺失。缺失的大小在2.0到7.0kb之间，并且不定位于线粒体基因组的任何单个区域。每位KSS患者中突变的染色体比例为总mtDNA的45％至75％。Channer等（1988）报道了一个21岁的男子，其中的Kearns-Sayre综合征与需要进行心脏移植的进行性充血性心力衰竭的快速发展有关。罗兰德等（1988）描述了一致影响的单卵双胞胎与KSS。约翰斯等（1989）研究发现，在4例慢性进行性眼外肌麻痹且线粒体DNA大量缺失的患者中，缺失断点发生在正常线粒体基因组不同区域的13-18个碱基对的直接重复序列中。在2位患者中，缺失相同。在所有检查的组织中均发现了部分缺失和正常的线粒体DNA，但是比例却非常不同，表明这些突变起源于原代细胞层分化之前。重复序列的比较显示共有11个核苷酸，表明重组事件参与了缺失的发展。

拉尔森等（1990年）发现3例KSS患者肌肉中mtDNA缺失的异质性。缺失被定位到mtDNA的相同区域，但是大小不同。3个缺失中的两个可能包括核苷酸8993，该核苷酸已被证明是NARP综合征中的突变位点（551500 ; 516060.0001）。在所有3例病例中，成纤维细胞中也都可以检测到相同类型的缺失，但是百分比要低得多。在2例病例中，mtDNA的比例随时间在肌肉中增加，而这种增加与疾病的进展相平行。1例在KSS发展之前从婴儿铁粒幼细胞性贫血中自然恢复。贫血属于皮尔逊骨髓-胰腺综合征（557000）。有许多儿童幸存下来的皮尔逊综合征的全血细胞减少症危机，随后发展为KSS的进行性症状（Norby等，1994）。

Poulton等（1991年）描述了一名患有Kearns-Sayre综合征的患者和2名无症状的亲戚，即母亲和母亲姨妈，他们都被发现携带相同的mtDNA突变。这是种系中mtDNA缺失的第一份报告。拉尔森等（1992）描述了一名患有Kearns-Sayre综合征且肌肉中mtDNA缺失率高的女性。尽管通过DNA印迹分析在成纤维细胞，骨髓和外周血细胞中检测到了mtDNA缺失，但是当使用聚合酶链反应（PCR）时在所有检查的组织中均检测到了。该患者有健康的父母和9位健康的同胞。在患者母亲的血液中未检测到缺失的mtDNA。该患者分娩出健康的女儿，其中通过PCR未检测到mtDNA缺失。在所有检查的组织中，缺失的mtDNA的存在率均以小于1：100,000的比例被排除。

Fischel-Ghodsian等（1992）指出，在患有两种截然不同的疾病：KSS和皮尔森骨髓-胰腺综合征的患者中，已经鉴定出相同的4,977-bp缺失。因此，不可能根据缺失的大小或位置来预测临床表型。相反，缺失的不同组织分布可能是表型的关键决定因素。例如，在KSS中，尚未通过血液中的Southern印迹检测到缺失，而在Pearson综合征中则很容易检测到。但是，Fischel-Ghodsian等（1992）他描述了一个11岁男孩，具有临床特征性KSS，在7194和14595核苷酸之间缺失了7.4kb的线粒体DNA。Southern印迹显示，外周血中的线粒体DNA分子中有75％具有该缺失。因此，KSS和Pearson综合征之间的分子区别变得模糊，有必要质疑组织分布是否足以解释表型差异。

对于Kearns-Sayre综合征，Remes等人（1993年）发现线粒体染色体中从核苷酸10170开始有3,236 bp的缺失。该缺失被直接重复括起来，这是不寻常的，因为其中一个重复序列位于缺失位点的11-13个核苷酸处，并且都被保守了，应该不会在单页复制或非法伸长中发生。通过可预测形成发夹结构的序列在缺失侧划定了缺失的区域。缺失周围的排列与Rotig等人的描述相似（1991）与皮尔逊骨髓胰腺综合征相关。

在KSS，Pearson综合征和CPEO中已报道了相同的缺失。但是，突变体mtDNA的组织分布是不同的。在皮尔逊综合症中，所有组织，特别是血液中都存在高水平的突变mtDNA。在KSS中，它们更多地局限于肌肉和中枢神经系统。在CPEO中，突变mtDNA可能更局限。目前尚不清楚什么因素决定了随后的临床过程：皮尔逊综合征可能演变为KSS，这似乎与异常mtDNA分布的变化有关，该异常mtDNA在血液中减少并在肌肉中积累。Poulton等（1994）提示先前被认为代表简单缺失的线粒体染色体重排实际上具有更为复杂的遗传异常，而无法识别复杂性的原因是由于使用了不合适的限制酶使mtDNA线性化。Poulton等人在3例KSS患者中发现了重排的mtDNA分子家族（1994）进一步调查先前记录有mtDNA缺失的18例KSS / CPEO患者，其中1例患有皮尔逊综合征。他们在10例KSS患者中有10例检测到mtDNA重复，而缺失单体是8例CPEO患者中的8例中唯一易于检测的重组mtDNA。仅在重复的情况下发现缺失二聚体。因此，mtDNA的重复似乎是KSS的标志，包括Pearson综合征首次出现的患者。Poulton等（1994）提出，mtDNA的重复是早发性KSS的特征，而mtDNA重排的平衡可能是这一独特疾病组的发病机制的中心。

线粒体脑病的不同细胞类型中，mtDNA的复制分离会在野生型和突变型mtDNA的比例上产生很大差异。Shoubridge等（1997）注意到这些差异在患有KSS的患者的骨骼肌中尤为明显，KSS是与大规模mtDNA缺失相关的散发疾病，在散发性患者中带有tRNA点突变。尽管这些患者的骨骼肌纤维总是包含大量的突变mtDNA，但是在从同一肌肉活检样本培养的卫星细胞中突变mtDNA很少或无法检测到。由于卫星细胞负责肌肉纤维的再生，这些患者可通过促进肌肉再生来恢复野生型mtDNA基因型。为了验证这一概念，Shoubridge等人（1997）对MTTL2基因中具有KSS表型和mtDNA点突变的患者进行了活检（590055.0001）并分析了在原始肌肉活检部位再生的肌肉纤维。通过形态学标准和神经细胞粘附分子的表达来鉴定再生纤维（116930）。通过细胞化学，所有这些纤维均对细胞色素c氧化酶（COX）活性呈阳性，而野生型mtDNA基本上同质，而大多数非再生纤维均为COX阴性，且主要含有突变mtDNA。这些结果表明，通过促进将卫星细胞掺入现有肌纤维的方法，可能改善相似患者的肌肉功能。

在对2名KSS患者进行事后检查中，Tanji等人（1999）发现适度的浦肯野细胞损失和小脑白质的海绵状变性。齿状核显示海绵状变性和毛细血管增生，但神经元无明显损失。齿状核中神经元的免疫染色显示线粒体编码的蛋白质明显减少。Tanji等（1999年）得出结论，这些发现可能是KSS小脑功能障碍的原因。

Wang等（1999）重现了Kearns-Sayre综合征扩张型心肌病在小鼠体内的生化，形态和生理学特征，其原因是通过破坏编码线粒体转录因子A（TFAM; 600438）的基因，线粒体DNA基因表达的心脏特异性失活。

Lertrit等（1999）通过Southern印迹分析发现了3.5kb的mtDNA缺失。缺失的位置定位于核苷酸10208-13765或核苷酸10204-13761，跨亚基3（ND3; 516002），4L（ND4L; 516004），4（ND4; 516003）和5（ND5; 516005）的编码区域）。呼吸链酶复合体I，以及组氨酸，丝氨酸，亮氨酸和精氨酸的tRNA基因。缺失侧翼的序列是TCCC的4bp重复。所有4名不相关的患者均具有完全相同的3,558-bp mtDNA缺失。尽管它们具有相同的缺失，但临床特征却有所不同：2例在儿童时期经历过发作，而其他2例则在30岁以上就诊。从小就出现的临床症状，如肌张力低下，癫痫和共济失调，都涉及神经肌肉系统。两名成年患者均出现慢性进行性眼外肌麻痹，双眼下垂和色素性视网膜病变。所有4例患者均为异质性缺失。与其他报告的删除一样，这种情况下的缺陷保留了重链和轻链，12-S和16-S核糖体RNA基因的转录启动子，以及重链复制的起源。因此，受影响的mtDNA必须具有复制能力，才能解释缺失基因组的高比例。在4名患者的肌肉样品中发现了异质形式的缺失，但在他们的白细胞中未发现缺失。两名患者在肌肉活检中患有KSS和参差不齐的红色纤维。

Lertrit等（1999年）报道了3.5 kb的缺失似乎是泰国患者独有的，并且在亚洲其他地方的日语中也发现了常见的4977 bp的缺失（核苷酸8470-13446）（Goto等，1990；Anan等（1995年），台湾人（Lee等人，1994年）和中文在泰国患者中未发现。

尽管内分泌病（例如生长激素缺乏，性腺功能低下，糖尿病和甲状旁腺功能低下）在KSS中很常见，但Boles等人（1998）似乎提供了KSS的非自身免疫性Addison病的第一份报告。该患者的4.9kb缺失从ND5基因的大约2点延长到ATP8基因的6点（516070）。

Barshop等（2000年）报道了一名患者，该患者在2岁时出现2-氧己二酸尿症和2-氨基己二酸尿症（204750），表现为典型的有机酸血症，酮症和酸中毒发作，发展为昏迷。这样就解决了，主要代谢物从尿液和血液中消失了。在9岁时，她发展出典型的Kearns-Sayre综合征，并伴有完全的心脏传导阻滞，视网膜病变和眼肌麻痹。Southern印迹揭示了线粒体基因组中的缺失。

Puoti等（2003年）报道了患有KSS的母亲和儿子，他们在肌肉和血液淋巴细胞中均携带相同的大型异质mtDNA重排。重排以两种形式存在：骨骼肌中的mtDNA缺失，以及血液中部分缺失和部分重复的mtDNA分子的组合。Puoti等（2003年）强调，尽管罕见，但大型mtDNA重排的母婴遗传是可能的。

Pineda等（2006年）报道了一个儿童，其KSS形式不完整，mtDNA缺失较大。该患者的脑脊液叶酸水平明显低于正常血清叶酸水平，表明跨血脑屏障的转移缺陷。口服亚叶酸治疗导致明显的临床改善，尤其是在白质病变接近正常化方面。

▼ 历史
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Poulton等（1989年）描述了2例线粒体肌病和多系统受累患者的一些组织中线粒体基因组中约8 kb的重复。两名患者均为异质性。