波托茨基-谢弗综合征

PSS
染色体 11p11.2 缺失综合征
近端 11p 缺失综合征；P11pDS
缺陷 11 综合症

细胞遗传学定位：11p11.2 基因组坐标（GRCh38）：11:43,400,000-48,800,000

Potocki-Shaffer 综合征是一种罕见的连续基因缺失综合征，由 11p12-p11.2 区域单倍体不足引起，其特征是颅面异常、发育迟缓、智力障碍、多发性外生骨疣（168500）和双顶孔（605957）（Swarr 等人总结，2010）。

▼ 临床特征

巴特奇等人（1996）描述了属于 4 个家庭的 8 名患者由于 11 号染色体近端短臂缺失而导致的连续基因综合征。Lorenz 等人报告了一名患者（1990）作为一种不寻常的肢端并指畸形病例。Shaffer 等人报告了其中三名患者（1993）。巴特奇等人（1996）使用微卫星标记来表征每种情况下的缺失程度。除了多发性外生骨疣和扩大的顶孔外，8 名患者中的 5 名还表现出短头畸形，颅骨形状有点像头颅骨。Lorenz 等人报告的患者（1990）和 Shaffer 等人报告的 1 名患者（1993）在原始出版物中被描述为具有类似 Saethre-Chotzen 的表型（101400）。这两名患者中的第一名患者中，第 2 根手指和第 5 根手指之间存在皮肤并指。1个具有显示顶孔扩大和多发性外生骨疣的邻近基因综合征的家系以及具有常染色体遗传的孤立性顶孔扩大的家系中没有颅面骨发育不全，这表明存在一个特定的11p基因与颅面骨发育不全有关。其中5名患者为重度弱智，1个家庭3名患者精神正常；因此，特定的精神发育迟滞基因可能与缺失有关。没有发现任何印记的证据；在 2 名患者中发现了父本来源的缺失，在 5 名患者中发现了母本来源的缺失（1996）通过细胞遗传学和/或分子方法研究了缺失，发现它们位于着丝粒和 D11S914 之间约 20 cM 的区域。他们的研究证实了 11p 上存在多个外生骨疣基因，并表明分离的顶孔基因和与颅面骨发育不全和智力低下相关的基因位于同一染色体区域。

Potocki 和 Shaffer（1996）报道了另一例 11p12-p11.2 缺失的患者。细胞遗传学和分子分析证明，与 EXT2 基因座（133701）紧密连锁的标记存在从头、父系衍生的缺失。

使用 FISH，Wu 等人（2000）在 2 名 Potocki-Shaffer 综合征患者中测试了 11p 上含有 ALX4（605420）的 BAC 克隆的存在或杂合缺失，并发现这些患者中该克隆被删除。作者指出，Alx4 参与小鼠颅骨发育（Qu 等人，1997）、其骨特异性表达模式、Alx4 是小鼠中剂量敏感基因的发现，以及含有 ALX4 的人类基因组克隆定位到 11p11.2（在具有双顶孔的 11p11.2 缺失患者中具有半合性），支持了 ALX4 是顶叶孔候选基因的论点。在波托茨基-谢弗综合征中。马夫罗吉安尼斯等人（2001）将 ALX4 鉴定为在单倍体状态下导致近端 11p 缺失综合征中顶叶孔的基因。

霍尔等人（2001）描述了一个有启发性的家庭，该家庭的 5 代成员都患有 Potocki-Shaffer 综合征，伴有多发性外生骨疣和双顶孔，但没有智力低下或颅面异常。他们发现 EXT2 基因和 ALX4 基因被删除，从而分别解释了多发性外生骨疣和双顶孔。结果表明，与该综合征中有时出现的智力低下和颅面异常相关的基因必定位于D11S1785-D11S1385区域之外。

庄等人（2005）报道了一个患有遗传性 Potocki-Shaffer 综合征的家庭。表型正常的母亲有 11 号染色体（11p11.2-p11.12）间质缺失，并形成新着丝粒标记染色体。标记染色体包含 11p11.2 上的缺失物质，可能是一个环。患者遗传了母体删除的11号染色体，但没有遗传标记染色体，从而导致核型不平衡以及Potocki-Shaffer综合征的表型。庄等人（2005）得出的结论是，本例中删除的区域 11p11.2-p11.12 是以前未报道的宪法性新着丝粒形成位点，这也是第一份描述 11p11.2-p11.12 删除和新着丝粒形成导致遗传性 Potocki-Shaffer 综合征的报告。

麦高伦等人（1995）报道了一名同时患有 2 种缺失综合征、WAGR（194072）和 Potocki-Shaffer 综合征的患者。布雷蒙德-吉尼亚克等人（2005）描述了组合的第二种情况。后一位患者还患有肥胖症，与 WAGR 结合起来称为 WAGRO。患者出现无虹膜、白内障、眼球震颤、角膜溃疡和双侧先天性上睑下垂。15 个月大时发现左侧肾母细胞瘤。其他特征包括中度发育迟缓、生长缺陷、面部畸形、多发性外生骨疣和颅骨凹陷。高分辨率和分子细胞遗传学证实了 del（11）（p11.2p14.1）缺失。缺失包括 EXT2（608210）、ALX4、WT1（607102）和 PAX6（607108）基因。

和奎等人（2005）使用来自 10 名 Potocki-Shaffer 综合征患者（包括 6 名新发现的患者）的细胞系构建了一组 11p 缺失。使用 FISH、微卫星分析和基于 DNA 阵列的比较基因组杂交对删除区域进行分析表明，当删除至少 2.1 Mb 时，PSS 的全谱就会显现出来，范围从 D11S1393 到 D11D1385/D11S1319，并包含 EXT2 和 ALX4 基因。然而，1 名顶孔患者保留了 ALX4 基因，Wakui 等人（2005）表明，由于位置效应，该患者的 ALX4 在功能上单倍体不足。2例无智力障碍患者的结果表明，与智力障碍相关的基因可能位于D11S554和D11S1385/D11S1319之间。

在一个患有 Potocki-Shaffer 综合征的 3 代家庭中，没有精神缺陷或学习困难，Mavrogiannis 等人（2006）将染色体 11p 缺失的外部界限绘制在远端 D11S4173 和近端 D11S554 处。FISH 作图确定删除的片段相对于 ALX4 基因偏心放置。研究结果在 D11S1361 和 D11S1344 之间的 11p11.2 的 1.1 Mb 范围内描绘了一个智力低下基因座，从而证实了 Wakui 等人的发现（2005）。

斯瓦尔等人（2010）通过多学科方案驱动的临床评估结合回顾性图表审查，对 6 名通过细胞遗传学方法诊断为 PSS 的个体进行了评估。6名患者均存在发育迟缓和智力障碍；6名患者中有3名患有自闭症，另一名孩子偶尔有攻击性和自残行为。近视、斜视和轻度至中度感音神经性听力损失也很常见。患者具有相似的畸形特征，包括小头畸形、短头畸形、内眦赘皮、眉毛稀疏、鼻梁突出、鼻尖宽而凹陷、鼻孔发育不全、人中短、嘴下垂和小下颌。

▼ 细胞遗传学

Kim 等人（2012）发现 3 名患者的 PSS 关键区域的 PHF21A（608325）基因发生平衡易位破坏。患者有 PSS 中所见的智力障碍和颅面异常，但没有邻近基因缺失综合征的其他表现。金等人（2012）得出结论，PHF21A 基因是导致 PSS 中出现的智力障碍和颅面异常的原因。Dollfus 等人报道了其中一名患者（1998）具有提示吉莱斯皮综合征的表型（206700）；金等人（2012）指出该患者的易位破坏了 PHF21A 和 ARHGAP6（300118）基因。

麦库尔等人（2017）报道了一名男孩在染色体 11p11.2 上存在缺失，该缺失涉及 ALX4 和 EXT2 基因，但不涉及 PHF21A 基因。他患有多发性外生骨疣、双顶孔和轻度发育迟缓病史。在 6 岁零 4 个月时进行的正式测试中，他患有焦虑、语言运用障碍、发音障碍和协调障碍，但没有智力障碍。作者认为，该患者的表型支持 PHF21A 基因的单倍体不足导致 PSS 智力障碍的观点。另请参见 IDDBCS（618725），这是一种智力发育障碍，其某些特征与 PSS 的特征重叠，由 PHF21A 基因突变引起。

▼ 临床管理

Swarr 等人基于对 6 名 Potocki-Shaffer 综合征患者的研究以及对 31 名报告患者的回顾，（2010）提出以下建议：在诊断时转诊至幼儿干预和发育行为专家；在诊断时或 3 岁时（以较晚者为准）进行全面的骨骼检查；由初级保健提供者在每次儿童健康检查时进行斜视和眼球震颤筛查；在 6 个月大时或诊断时（以较晚者为准）转诊至儿科眼科医生；如果之前未进行过评估，则在 3 个月大时评估感音神经性听力损失；1 岁时的行为听力图，以及此后每年获得的听力图，至少在言语发育年龄期间。斯瓦尔等人。