设置并查找域包含的蛋白质 3; SMYD3

HGNC 批准的基因符号：SMYD3

细胞遗传学位置：1q44 基因组坐标（GRCh38）：1:245,749,341-246,507,278（来自 NCBI）

▼ 说明

SMYD3 是一种组蛋白甲基转移酶，作为 RNA 聚合酶复合体的成员在转录调节中发挥作用。

▼ 克隆与表达

通过寻找结直肠癌和肝细胞癌中上调的基因，Hamamoto 等人（2004） 确定了 SMYD3。 推导的 428 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 末端 MYND 型锌指结构域，后面是一个 SET 结构域。 Northern 印迹分析检测到睾丸和骨骼肌特有的 1.7 kb 转录本。 免疫组织化学染色表明，SMYD3 的亚细胞定位因培养的人肝癌细胞的密度而改变。 在同步化细胞中，当细胞停滞在G0/G1时，SMYD3主要位于细胞质中，但在S期和G2/M时则聚集在细胞核中。

▼ 基因功能

滨本等人（2004） 发现将 SMYD3 引入小鼠成纤维细胞可增强细胞生长，而小干扰 RNA 的基因敲除会导致癌细胞生长显着抑制。 SMYD3 通过与 RNA 解旋酶 HELZ（606699） 相互作用与 RNA 聚合酶 II（参见 180660） 形成复合物，并反式激活一组基因，包括癌基因、同源框基因和与细胞周期调控相关的基因。 SMYD3 在下游基因（例如 NKX2.8（603245））的启动子区域结合 5-prime-CCCTCC-3-prime 基序。 SMYD3 的 SET 结构域表现出对组蛋白 H3 的 lys4 具有特异性的甲基转移酶活性（参见 602810），从而导致转录激活。 热休克蛋白 HSP90A（140571） 存在时甲基转移酶活性增强。

马祖尔等人（2014） 证明 SMYD3 对 MAP3K2（609487） 的甲基化会增加 MAP 激酶信号传导并促进 Ras 驱动的癌症的形成。 Mazur 等人使用小鼠模型进行胰腺导管腺癌和肺腺癌（2014） 发现废除 Smyd3 催化活性会抑制肿瘤对致癌 Ras 的反应（参见 190070）。 作者使用蛋白质阵列技术将 MAP3K2 鉴定为 SMYD3 的靶标。 在癌细胞系中，SMYD3 介导的 MAP3K2 在 lys260 处的甲基化可增强 Ras/Raf/MEK/ERK 信号传导模块的激活，并且 SMYD3 耗竭可与 MEK 抑制剂协同作用，从而阻断 Ras 驱动的肿瘤发生。 最后，PP2A 磷酸酶（参见 602035）复合物（MAP 激酶途径的关键负调节因子）与 MAP3K2 结合，并且这种相互作用被甲基化阻断。 马祖尔等人（2014） 得出的结论是，他们的结果阐明了赖氨酸甲基化在整合细胞质激酶信号级联中的作用，并确定了 SMYD3 在致癌 Ras 信号传导调节中的关键作用。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 SMYD3 基因测绘到 1 号染色体（SHGC-76633）。

▼ 分子遗传学

组蛋白修饰是转录调控的关键步骤，而修饰过程的失调在人类致癌过程中很重要。 滨本等人（2004）报道SMYD3的上调促进了人类结直肠癌和肝细胞癌的细胞生长。 柘植等人（2005） 报道了 SMYD3 调控区 CCGCC 单元 3 个串联重复中的等位基因的纯合性与结直肠癌（比值比 = 2.58）、肝细胞癌（比值比 = 3.50）和乳腺癌（比值比 = 4.48）风险增加之间存在显着关联。 该串联重复序列是转录因子 E2F1（189971） 的结合位点。 在报告基因检测中，含有 3 个重复结合基序（对应于高风险等位基因）的质粒比含有 2 个重复序列（低风险等位基因）的质粒具有更高的活性。 这些数据表明，SMYD3 中串联重复序列多态性的共同可变数量是某些类型人类癌症的易感因素。