基质金属蛋白酶12

基质金属蛋白酶（MMP）是一类相关的基质降解酶，在发育和炎症过程中的组织重塑和修复中很重要。表达异常与多种疾病有关，例如肿瘤侵袭性，关节炎和动脉粥样硬化。MMP活性也可能与香烟诱发的肺气肿有关。Shapiro等（1993）克隆的cDNA用于通过人肺泡巨噬细胞产生的金属蛋白酶，已知其有能力降解弹性蛋白（130160），通过筛选肺泡巨噬细胞cDNA文库，并用预先克隆的鼠基因基因组文库（Shapiro等人。，1992）。他们将其命名为HME（人类巨噬细胞金属弹性蛋白酶）的人类基因产生一个1.8 kb的转录本，该转录本编码一个470个氨基酸的蛋白质，与小鼠蛋白质具有64％的同一性。在肺泡巨噬细胞中均检测到mRNA和蛋白质。如小鼠中一样，预测的人54 kD蛋白通过将N端和C端残基都丢失为22 kD成熟形式来加工。作者表明，重组表达的HME能够降解不溶的弹性蛋白。

细胞遗传学位置：11q22.2
基因座标（GRCh38）：11：102,862,735-102,874,981

▼ 基因结构
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Belaaouaj等（1995）描述了HME基因的基因组组织（也象征MMP12）。13kb的基因由10个外显子组成，并具有其他MMPs高度保守的内含子-外显子边界。作者还证明了在巨噬细胞和基质细胞中的组织特异性表达。

▼ 基因功能
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Curci等（1998）报道，从腹主动脉瘤（AAA；100070）组织中可回收的总MMP12 比正常主动脉大7倍。他们证明了其对残留弹性纤维片段的独特定位，表明该酶参与了主动脉弹性蛋白降解。他们认为，MMP12在动脉瘤疾病中比其他弹性蛋白酶MMP具有更重要的作用。

▼ 分子遗传学
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Hunninghake等（2009年）在7个队列中的8300多名受试者（包括儿童和成人）中测试了MMP12中的SNP与肺功能的测量，支气管扩张剂前1秒钟呼气量（FEV1）之间的关联。他们还研究了这些SNP与成年队列中COPD发生的关系。Hunninghake等（2009年）发现，在所有儿童哮喘患者和成年吸烟者和成年吸烟者中，MMP12 启动子区域的功能性变异的次要等位基因（G）与FEV1正相关（rs2276109，-82A-G）。队列（P = 2 x 10（-6））。该等位基因还与降低COPD发作的风险相关（请参见606963）在规范性老龄化研究队列中（危险比，0.65; 95％CI，0.46-0.92; P = 0.02），并且吸烟人群中COPD的风险降低（OR = 0.63; 95％CI，0.45-0.88; P = 0.005）和基于家庭的早发性COPD研究（P = 0.006）。Hunninghake等（2009年）得出结论，rs2276109的次要等位基因对哮喘儿童和吸烟成年人的肺功能具有积极影响。该等位基因还与成年吸烟者降低COPD的风险有关。Hunninghake等（2009）指出，这种次要等位基因与鼠和人单核细胞系中AP1（165160）的结合效率较低，导致启动子活性降低有关（Jormsjo等，2000），AP1结合位点的缺失同时消除了MMP12的基础表达和刺激表达（Wu等，2003）。

▼ 测绘
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Belaaouaj等（1995）通过荧光原位杂交将基因定位于11q22.2-q22.3。Pendas等（1996）分离了一个1.5Mb的YAC克隆，对应到11q22.3。此非嵌合YAC克隆的详细分析有序7个MMP基因如下：岑- MMP8（120355） - MMP10（185260） - MMP1（120353） - MMP3（185250） - MMP12 - MMP7（178990） - MMP13（600108）-电话

▼ 动物模型
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Hautamaki等（1997）证明巨噬细胞弹性蛋白酶必须存在于慢性香烟烟雾中以诱发小鼠气肿。与野生型小鼠相比，纯合子可敲除巨噬细胞弹性蛋白酶基因（Mme-/-）的小鼠（Shipley等，1996），其肺中巨噬细胞数量没有增加，并且对长时程反应并没有形成肺气肿长期接触香烟烟雾。每月暴露于气管内的单核细胞趋化蛋白-1（158105）的烟气暴露Mme-/-小鼠表现出肺泡巨噬细胞积聚，但未扩大气隙。因此，Hautamaki等（1997）结论认为，巨噬细胞弹性蛋白酶可能足以解决因长期吸入香烟烟雾而导致的肺气肿。

通过对缺乏整联蛋白β-6（147558）的小鼠的肺中肺基因表达进行的全面分析，Kaminski等人（2000年）确定了巨噬细胞金属弹性蛋白酶的一种明显诱导作用，一种金属蛋白酶优先降解弹性蛋白，并与慢性肺病气肿有关。莫里斯等（2003）证明了Itgb6-null小鼠发展与年龄有关的气肿，通过支持TGFB激活的β-6整联蛋白亚基版本的转基因表达或MMP12的丧失而被完全消除。此外，莫里斯等（2003年）表明，通过活性TGFB1的同时转基因表达克服了ITGB6缺失的影响。莫里斯等（2003年）结论是，他们发现了一条通路，其中整合素介导的潜在TGFB的丧失通过巨噬细胞MMP12表达的改变引起年龄依赖性的肺气肿。此外，他们表明TGFB激活途径的功能改变会影响该疾病的易感性。

通过检查IL13（的效果147683）转基因对野生型小鼠和小鼠缺乏MMP9（120361）或MMP12，Lanone等（2002年）确定哮喘（600807），COPD（606963）和间质性肺疾病中发生的IL13介导的嗜酸性和淋巴细胞炎症以及肺中肺泡重塑均依赖于MMP9和MMP12机制。结果表明，MMP9抑制中性粒细胞的积累，但与MMP12不同，它对嗜酸性粒细胞，巨噬细胞或淋巴细胞的积累没有影响。此外，发现IL13诱导的MMP2（120360），MMP9，MMP13和MMP14（600754）的产生依赖于MMP12。

霍顿等（2009年）表明，在富含巨噬细胞的入口（如腹膜和肺）同时受到革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的攻击时，Mmp12无效的小鼠表现出受损的细菌清除能力，并增加了死亡率。摄入细菌病原体后，MMP12的细胞内储存物被转移至巨噬细胞吞噬溶酶体。一旦进入吞噬溶酶体，MMP12便会粘附在细菌细胞壁上，从而破坏细胞膜，导致细菌死亡。MMP12的抗微生物特性不在其催化结构域内，而是在羧基末端结构域内。该域在蛋白质的暴露β环上包含一个独特的4-氨基酸序列，这是观察到的抗菌活性所必需的。霍顿等（2009年）结论是，他们的研究代表了基质金属肽酶直接抗菌活性的首次报道，并描述了一种在性质上顺序和结构独特的新型抗菌肽。

▼ 遗传变异
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Joos等（2002年）研究了MMP多态性（包括MMP1中的G-1607GG和MMP12中的asn357ser）在慢性阻塞性肺疾病发展中的作用。作者确定了从国家心脏，肺和血液研究所肺健康研究中选出的590名连续吸烟者中这些多态性的患病率，这些患者是5年内肺功能下降最快（n = 284）和最慢（n = 306）。在3个MMP基因座中的5个多态性中，只有G-1607GG与肺功能下降的速率有关。该等位基因与快速下降率相关（p = 0.02）。然而，由G-1607GG和asn357ser多态性等位基因组成的单倍型与肺功能下降的速率有关（p = 0.0007）。作者得出的结论是，MMP1和MMP12基因具有多态性，但MMP9没有，

▼ 历史
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白细胞分泌的弹性蛋白酶（ELA2; 130130）是可被α-1-蛋白酶抑制剂（107400）抑制的丝氨酸蛋白酶，而巨噬细胞分泌的弹性蛋白酶是不可被α-1-蛋白酶抑制剂抑制的金属蛋白酶（Rosenbloom，1984）。