鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 3; ARCI3

火棉胶婴儿，自我修复
鱼鳞病，层状，5，以前；LI5，以前

▼ 说明

常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）是一组异质性角化疾病，其主要特征是全身皮肤鳞屑异常。这些疾病仅限于皮肤，大约三分之二的患者出现严重症状。主要的皮肤表型是层状鱼鳞病（LI）和非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病（NCIE），尽管同一患者或同一家族患者之间可能会出现表型重叠（Fischer 总结，2009 年）。组织病理学结果和超微结构特征均无法明确区分 NCIE 和 LI。此外，一些基因的突变已被证明可引起层状和非大疱性鱼鳞病样红皮病表型（Akiyama 等，2003）。2009 年在 Soreze 举行的第一届鱼鳞病共识会议上，

NCIE 的特征是明显的红皮病和细小的白色、浅表、半粘附性鳞屑。大多数患者出生时就有火棉胶膜，并患有掌跖角化症，通常伴有疼痛的裂隙、手指挛缩和牙髓体积减少。在一半的病例中，描述了指甲营养不良，包括起皱、甲下角化过度或发育不全。NCIE 中外翻、湿唇、头皮受累以及眉毛和睫毛脱落似乎比板层状鱼鳞病更常见（Fischer 等人总结，2000 年）。在 LI 中，鳞屑大、粘连、深色且有色素，无皮肤红斑。重叠的表型可能取决于患者的年龄和身体的区域。表皮的终末分化以两种形式受到干扰，

在以后的生活中，ARCI 的皮肤可能有覆盖整个身体表面的鳞片，包括弯曲褶皱，并且鳞片的大小和颜色变化很大。红斑可能非常轻微且几乎看不见。一些受影响的人表现出疤痕性脱发，许多人患有继发性无汗症（Eckl 等人的总结，2005）。

有关常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病遗传异质性的讨论，请参阅 ARCI1（242300）。

▼ 临床特征

Krebsova 等人（2001）研究了一个德国家庭，其中有 4 名儿童同样患有轻度先天性鱼鳞病，其特征是头皮上有小而浅棕色的附着鳞屑，面部有轻度鳞屑，颈部、肘部和膝盖等大皮褶上有深棕色、非常坚硬的附着鳞屑，躯干和四肢上有小而浅棕色的鳞屑。患者中没有发现明显的红皮病和掌跖角化病，而且随着时间的推移，他们的临床病程也没有什么变化。此外，他们还描述了土耳其家庭中一名受影响的男性，他出生时患有几乎全身性的火棉胶膜和外翻。失去包裹后，他出现了微弱、干燥的鳞屑和轻微的红斑。没有掌跖角化症。

自愈火胶宝宝

瓦尔奎斯特等人（2010）研究了 11 名瑞典人和 4 名丹麦人患有自愈火胶婴儿（SHCB）型常染色体隐性先天性鱼鳞病。所有患者出生时都有不同厚度的胶棉膜，其中 8 例存在外翻。2至4周后，膜会自发脱落，露出几乎正常的皮肤。然而，在2至37岁的检查中发现，所有患者均患有不同程度的轻度鱼鳞病，包括腋窝脱屑、肢端角化过度和角化病、头皮上的粗鳞屑、颈部周围的细鳞屑，以及四肢干燥和接触盐水后脸颊发红。除 1 名患者外，所有患者均表现出中度至重度无汗症。瓦尔奎斯特等人。

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Krebsova 等人在 2 个患有常染色体隐性先天性鱼鳞病的家庭中进行了绘图，其中一个是德国人，另一个是土耳其人（2001）证明了 ARCI 与染色体 17p 上标记 D17S938 和 D17S1856 之间的位点的连锁，在异质性下，在 D17S945 处，最大重组值为 0.00，最大 Lod 得分为 3.38。广泛的家谱研究表明，受影响的德国患者的父母是第八代堂兄弟姐妹。通过纯合性作图，该基因的定位被细化为 D17S938 和 D17S1879 之间 8.4 厘米的间隔，位于 17p13.2-p13.1。克雷布索娃等人（2001）还分析了 2 个具有 ARCI 的阿拉伯家族，这些家族没有显示出与染色体 17p 上的基因座或任何先前鉴定的基因座的连锁，这表明进一步的异质性。

Jobard 等人在 56 个患有先天性鱼鳞病的近亲家庭中，其中除染色体 17p13.1 外的所有已知 ARCI 位点均已被排除（2002）分析了 6 个微卫星，并鉴定了来自地中海盆地的 6 个与 17p13.1 连锁的家族。对这 6 个家族的进一步基因分型显示，所有患者的 D17S960 和 D17D1858 之间存在纯合区间。标记 D17S1844 的最大成对 Lod 得分（theta = 0）为 6.63，同一位点的多点 Lod 得分为 10.04。连锁不平衡分析将 D17S1812 和 D17S1805 之间的间隔大小减小至约 600 kb，该片段包含来自 LOX 家族的 2 个基因：ALOX12B（603741）和 ALOXE3（607206）。

▼ 分子遗传学

在来自 3 个近亲家庭（1 名土耳其人、1 名法国人和 1 名北非血统）的受影响个体中，先天性鱼鳞病定位于染色体 17p13.1。乔巴德等人（2002）鉴定了 ALOXE3 基因中 1 个无义突变和 2 个错义突变的纯合性（分别为 607206.0001-607206.0003）。在另外 3 个 ARCI 定位到 17p13.1（ARCI2; 242100）的家族中，他们鉴定了 ALOX12B 基因（603741）突变的纯合性。乔巴德等人（2002）假设其中一种酶的产物可能是另一种酶的底物，因此在相同的代谢途径中发挥作用。于等人（2003）证明 ALOXE3 使用 ALOX12B 产物作为首选底物发挥环氧醇合酶的作用。为 ALOX12B 和 ALOXE3 蛋白的功能联系提供了强有力的生化证据。

埃克尔等人（2005）分析了 143 个印欧和阿拉伯起源的常染色体隐性先天性鱼鳞病家族的 ALOX12B 和 ALOXE3 基因，这些家族的 TGM1 基因突变呈阴性（190195），并鉴定了 ALOXE3 基因中的 5 个不同的点突变（参见，例如 607206.0002 和 607206.0004-6072） 06.0006），以及 17 个家族的 ALOX12B 基因中的 11 个（参见例如 603741.0004-603741.0006），其中 1 个是 Krebsova 等人最初研究的德国家族（2001）（参见 607206.0004）。所有突变都与各自家族中的疾病共分离，并且在 150 个种族匹配的对照中没有发现任何突变。埃克尔等人（2005）得出结论，大约 10% 的 ARCI 患者携带其中一个 LOX 基因突变。

Vahlquist 等人在 15 名患有自愈火棉婴儿型 ARCI 的斯堪的纳维亚患者中进行了研究（2010）分析了 7 个 ARCI 相关基因，并鉴定了 3 名患者的 ALOXE3 基因（参见例如 607206.0008）、8 名患者的 ALOX12B 基因（参见例如 603741.0012 和 603741.0013）以及 1 名患者的 TGM1 基因突变的纯合性或复合杂合性。其余 3 名患者未发现突变。作者指出，这是 ALOXE3 与自愈 ARCI 表型的首次关联。

遗传异质性

埃克尔等人（2009）研究了代表 ARCI 整个表型谱的 250 名无关患者，其中包括来自 Eckl 等人先前研究的家庭的 15 名患者（2005），发现 TGM1 突变占病例的 38%，而 ALOX12B（603741）和 ALOXE3（607206）基因突变各占病例的 6.8%。

▼ 基因型/表型相关性

Eckl 等人（2005）对来自 17 个 ARCI 家族的 ALOXE3 或 ALOX12B 基因突变的受影响个体进行了详细的临床特征分析，得出的结论是 LOX 突变导致典型但轻微的 ARCI 表型，伴有细小的白色鳞屑和中度红斑。大多数患者出生时就有火棉胶膜。掌跖角化病是一种罕见的发现，并且在出现时也只是轻微的。埃克尔等人（2005）指出，自愈过程也可能与 LOX 突变有关，并且在某些病例中，儿童早期的鱼鳞病有所改善。

埃克尔等人（2009）详细评估了来自 19 个家庭的 21 名 ARCI 患者，其中发现了 ALOX12B 和 ALOXE3 突变，其中包括 Eckl 等人之前研究的一些家庭（2005）。与其他类型的先天性鱼鳞病相比，出生时带有火棉胶膜的新生儿常表现出轻度至中度的表现。外翻或唇裂大多是轻微的，仅在三分之一的病例中出现。儿童和成人普遍出现鳞屑，伴有轻度至中度红斑；鳞片大多为白色至浅棕色，离散至中度附着，尺寸小。超过一半的患者（19 名患者中的 13 名）表现出明显的掌跖超线性，伴有或不伴有轻度角化病。与寻常鱼鳞病（146700）相比，患者表现出轻度角化性苔藓化，还包括肘部或腘窝以及四肢背部。几乎所有患者都存在因出汗能力降低（少汗症）而导致的耐热不耐受。埃克尔等人（2009）指出，ALOX12B 突变患者的红斑明显比 ALOXE3 突变患者更明显。此外，所有 ALOX12B 患者均表现出手掌和足底轻度角化过度，掌跖折痕加重，而 12 名 ALOXE3 突变患者中，有 9 名不存在角化症，另外 3 名患者仅表现出非常离散的手掌或足底角化（2009）指出，ALOX12B 突变患者的红斑明显比 ALOXE3 突变患者更明显。此外，所有 ALOX12B 患者均表现出手掌和足底轻度角化过度，掌跖折痕加重，而 12 名 ALOXE3 突变患者中有 9 名不存在角化症，另外 3 名患者仅表现出非常离散的手掌或足底角化症（2009）指出，ALOX12B 突变患者的红斑明显比 ALOXE3 突变患者更明显。此外，所有 ALOX12B 患者均表现出手掌和足底轻度角化过度，掌跖折痕加重，而 12 名 ALOXE3 突变患者中有 9 名不存在角化症，另外 3 名患者仅表现出非常离散的手掌或足底角化症。