脊索瘤，易感性; CHDM

细胞遗传学位置：6q27 基因组坐标（GRCh38）：6:164,100,000-170,805,979

▼ 描述

脊索瘤是一种罕见的临床恶性肿瘤，源自脊索残余物。它们沿着脊柱轴的长度发生，主要发生在蝶枕部、椎骨和骶尾部区域。它们的特点是生长缓慢、骨骼局部破坏、延伸到邻近的软组织，以及罕见的远处转移扩散（Stepanek et al., 1998）。脊索瘤的发病率与年龄有关，儿童和青少年的发病率不到 5%（McMaster 等人的总结，2011）。

▼ 临床特征

Foote 等人（1958）描述了患有骶尾部脊索瘤的中年兄妹。两者均出现复发和转移。

斯泰潘内克等人（1998）描述了一个家庭 4 名成员的脊索瘤，他们认为这种模式与常染色体显性遗传最一致，但外显率降低。两名女性和两名男性受到影响。指示病例是一名 20 岁女性，她的垂体区域患有脊索瘤。该妇女的一位姑妈，39 ，患有持续性鼻塞，被发现有邻接鼻中隔后部的脊索瘤。该女子的一名28岁的兄弟被发现患有骶骨脊索瘤。这对兄妹的表弟患有鼻咽脊索瘤。

脊索瘤患者总体上男性占一定比例（1.7:1），这在骶骨脊索瘤患者中更为显着（大约 3:1）。诊断时的年龄分布是单峰的，中位年龄为 59 岁。治疗主要是手术治疗，其次是放射治疗。5 年和 10 年生存率分别为 68% 和 40%（McMaster 等，2001）。

在回顾性审查中，麦克马斯特等人（2011）发现了 65 例儿童脊索瘤病例，发病年龄在 0 至 18 岁之间（诊断时的中位年龄为 12 岁）。未进行分子研究。大多数（64.1%）位于颅内，26.6%位于脊柱，9.4%位于骶骨。在最年轻的三分位数中，脊索瘤完全位于颅骨，而骶骨脊索瘤仅限于最古老的三分位数的患者。5 年生存率为 68.2%，20 年生存率为 53.1%。这些指趾与 10 例结节性硬化症相关脊索瘤病例（TSC1；191100 和 TSC2；613254）进行了比较和区分。TSC 相关脊索瘤的中位发病年龄要早得多，为 6.2 个月（范围 0 至 16 岁），只有 1 名患者在 5 岁之后诊断出患有脊索瘤。50% 的脊索瘤位于颅骨，40% 的脊索瘤位于骶骨；这位 16 岁的女孩患有脊柱肿瘤。5年生存率为83%。因此，临床特征可以区分这两种疾病，尽管研究结果也表明儿童脊索瘤和 TSC 之间存在关联。

▼ 测绘

Kelley 等人的地图（2001）对 Stepanek 等人报道的家族中的连锁进行了全基因组分析（1998）研究了 10 名脊索瘤患者。仅基于受影响个体的最大 2 点 lod 得分为 2.21，重组分数为 0.0，位于染色体 7q 上的标记 D7S2195。对该家族的其他成员（11 名受影响个体）和 2 个不相关家庭（1 个有 2 个受影响个体，另一个有 3 个受影响个体）以及 7q 上的 20 个标记进行综合分析，显示标记 D7S500 的最大 2 点 lod 得分为 4.05。3个家系的单倍型分析显示，最小疾病基因区域为D7S512至D7S684，距离为11.1 cM，位于染色体7q33上，大约7.1 Mb。

杨等人（2009）报道了凯利等人报道的大家庭中另一位受影响的患者（2001）显示与 7q33 的连锁。然而，患者并没有从她受影响的父亲那里继承 7q33 单倍型。杨等人（2009）因此对该家族进行了全基因组连锁研究，发现 D6S972 和 D6S503 之间与染色体 6q25-q27 上的 11 Mb 区域存在显着连锁（lod 得分为 3.04）。Kelley 等人报告的其余 2 个家族的分析（2001）表明 1 具有 6q25-q27 单倍型，但另一个则不然。另一个家庭的受影响成员也有这种疾病单倍型。总共，在 3 个家族中观察到与 6q25-q27 的连锁。

▼ 分子遗传学

在来自 4 个不相关的脊索瘤家庭的 7 名受影响个体中，Yang 等人（2009）鉴定了染色体 6q27 上的重复区域，范围为 52 至 489 kb。结果是使用阵列 CGH 对拷贝数变异（CNV）进行全基因组搜索而获得的。在来自黑色素瘤家族的 16 名个体、100 名对照者或来自另外 3 个家族的脊索瘤个体中未检测到重复，这表明存在遗传异质性。所有4个家族中的重复区域仅包含T基因（601397），并且该基因中没有先前报道的CNV。序列分析未发现 T 基因有任何致病性突变。T 基因的定量 PCR 分析证实了所有受影响受试者和所有 4 个家族的专性携带者中的重复，变化增加了 1.42 至 2.22 倍。此外，7 名受影响个体的基因组 DNA 显示出明显的 T 基因重复。生物信息学分析表明，断点或断点区域位于重复的短和长散布重复（SINE和LINE）元件处或附近，或涉及Alu介导的非等位同源重组。杨等人（2009）得出结论，T 基因的重复导致脊索瘤发展的易感性增加。

皮莱等人（2012）对 40 名脊索瘤患者和 358 名血统匹配的对照者进行了一项关联研究，并在孤立队列中进行了重复研究。T 外显子的全外显子组和桑格测序显示，常见的非同义单核苷酸多态性（SNP） rs2305089 与脊索瘤风险之间存在很强的关联（等位基因比值比 = 6.1，95% 置信区间 = 3.1-12.1；p = 4.4 x 10（-9）），这一发现在非孟德尔遗传模式的癌症中具有重要意义。

体细胞突变

李-琼斯等人（2004）鉴定了 3 份在结节性硬化症（TSC；参见 191100）患者中发现脊索瘤的报告，这是一种常染色体显性综合征，其特征是多个器官错构瘤、癫痫、智力低下和行为问题。TSC1 是由染色体 9q34 上的 TSC1 基因（605284）的种系突变引起的，TSC2（613254）是由染色体 16p13 上的 TSC2 基因（191092）的突变引起的。这些基因的行为类似于肿瘤抑制基因，因为错构瘤中已证实野生型等位基因失活，这与 Knudson 2-hit 假说一致。Lee-Jones 等人在 2 例 TSC 患者的骶尾部脊索瘤病例中，其中 1 例具有种系 TSC2 突变，另一例具有种系 TSC1 突变（2004）通过杂合性分析和免疫组织化学损失证实了相应野生型等位基因的体细胞失活。这些数据为 TSC 基因在骶尾部脊索瘤中的致病作用提供了第一个分子证据。