锌指 CCCH 结构域蛋白 12A; ZC3H12A

MCP1 诱导蛋白；MCPIP
-MCPIP1
-REGNASE 1

HGNC 批准的基因符号：ZC3H12A

细胞遗传学定位：1p34.3 基因组坐标（GRCh38）：1:37,474,517-37,484,376（来自 NCBI）

▼ 描述

ZC3H12A 是一种 CCCH 型锌指蛋白，如 TTP（ZFP36; 190700）、ZAP（ZC3HAV1; 607312）和 ROQUIN（RC3H1; 609424），而大多数哺乳动物锌指蛋白是 CCHH 或 CCCC 型蛋白。ZC3H12A 基因编码一种必需的 RNase，控制一组炎症基因的稳定性（Matsushita 等，2009）。梁等人（2008）发现 ZC3H12A（也称为 MCPIP1）和其他 MCPIP 蛋白 MCPIP2（ZC3H12B; 300889）、MCPIP3（ZC3H12C; 615001）和 MCPIP4（ZC3H12D; 611106）调节巨噬细胞活化。

▼ 克隆和表达

利用基因芯片分析鉴定人单核细胞中 MCP1（158105）诱导的基因，然后进行数据库分析和外周血单核细胞 RNA 的 RT-PCR，Zhou 等人（2006）克隆了 ZC3H12A，他们将其称为 MCPIP。推导的 599 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 65.8 kD，包含 2 个富含脯氨酸的潜在激活结构域、一个单分核定位序列和一个锌指基序。ZC3H12A 与小鼠直系同源物具有 82% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析在 MCP1 处理的单核细胞中检测到 1.8 kb 转录物，荧光显微镜显示 ZC3H12A 在 HEK293 细胞中表达，定位于细胞核。

▼ 基因功能

通过对 ZC3H12A 转染的 HEK293 和心肌细胞进行 TUNEL 测定和免疫印迹分析，Zhou 等人（2006）表明 ZC3H12A 表达引起半胱天冬酶-3（600636）激活和细胞凋亡。在体外，ZC3H12A 反式激活荧光素酶报告基因的转录，并诱导许多凋亡基因的表达，包括 BFAR（619516）、TNFR2（191191）、LTBR（600979）和 TNFRSF10C（603613）。ZC3H12A 的锌指结构域是细胞凋亡和反式激活所必需的。周等人（2006）得出结论，ZC3H12A 诱导细胞凋亡是通过在细胞死亡中发挥作用的基因的转录激活介导的。Zhou 等人对缺血性和非缺血性心脏病患者的心脏组织进行实时 PCR 分析（2006）显示缺血性心脏病患者样本中 ZC3H12A 表达增加。

梁等人（2008）表明，通过 Northern 印迹分析，用脂多糖（LPS）而不是 Ifng（147570）处理的小鼠巨噬细胞显示出对 MCPIP1 的高度诱导。TNF（191160）或 IL1B（147720）也在人单核细胞系中诱导 MCPIP1 的表达。Western blot 分析检测到 LPS 刺激的小鼠或人巨噬细胞或单核细胞表达 66.5-kD MCPIP1 蛋白。过表达 MCPIP1 的细胞显示 TNF、IL6（147620）、MCP1 和一氧化氮的表达显着降低，但对 LDL 摄取没有影响。MCPIP1 siRNA 处理增强了响应 LPS 的细胞因子表达诱导。梁等人（2008）提出 MCPIP1 对细胞因子表达的调节似乎是通过间接机制发生的，可能涉及 LPS 诱导的 NFKB（参见 164011）信号传导的反馈抑制。

林等人（2014）指出，MCPIP1 作为一种 RNase，靶向病毒 RNA 并具有抗病毒活性。他们发现丙型肝炎病毒（HCV；参见 609532）感染肝癌细胞系会诱导 MCPIP1 表达。与非慢性HCV感染者相比，慢性HCV感染者肝组织中MCPIP1的表达较高。MCPIP1 表达的敲低增强了 HCV 复制和 HCV 介导的促炎细胞因子（例如 TNF、IL6 和 MCP1）的表达。相反，MCPIP1的过度表达显着抑制HCV复制和促炎细胞因子表达。突变分析表明，MCPIP1 的 RNA 结合和寡聚化能力以及 RNase 活性的破坏（而非去泛素酶活性）损害了其对 HCV 复制的抑制活性。免疫细胞化学分析证明 MCPIP1 与 HCV RNA 共定位。复制缺陷型 HCV 突变体容易受到 MCPIP1 介导的 RNA 降解的影响。林等人（2014）提出 MCPIP1 抑制 HCV 复制和 HCV 诱导的促炎症反应。

Regnase-1 和 roquin 是 RNA 结合蛋白，对于炎症相关 mRNA 的降解至关重要。Mino 等人使用 HeLa 细胞和其他哺乳动物细胞（2015）发现，虽然 regnase-1 和 roquin 通过共同的茎环结构调节一组重叠的 mRNA，但它们在不同的亚细胞位置发挥作用，其中 regnase-1 在核糖体/内质网中发挥作用，而 roquin 在处理体/应激颗粒中发挥作用。Regnase-1 以 UPF1（601430）解旋酶依赖性方式切割和降解翻译活性 RNA，而 roquin 作用于翻译非活性 mRNA，不依赖于 UPF1。regnase-1 和 roquin 的缺乏导致其靶标 mRNA 大幅增加。米诺等人（2015）得出结论，这些 RNA 结合蛋白以时空不同的方式控制炎症，

魏等人（2019）使用体内混合 CRISPR-Cas9 诱变筛选方法证明，通过靶向 REGNASE-1，CD8+ T 细胞被重编程为长寿命的效应细胞，在肿瘤中具有广泛的积累、更好的持久性和强大的效应功能。REGNASE-1 缺陷型 CD8+ T 细胞对黑色素瘤和白血病小鼠模型的治疗效果显着提高。通过使用二次基因组规模的 CRISPR-Cas9 筛选，Wei 等人（2019）确定 BATF（612476）是 REGNASE-1 的关键靶标，也是塑造抗肿瘤反应的变阻器。BATF 的缺失抑制了 REGNASE-1 缺陷型 CD8+ T 细胞的积累和线粒体适应性的增加。相比之下，针对其他信号因子，包括 PTPN2（176887）和 SOCS1（603597），提高了 REGNASE-1 缺陷型 CD8+ T 细胞的治疗效果。魏等人（2019）的结论是，他们的研究结果表明 T 细胞持久性和效应器功能可以在肿瘤免疫中协调一致。

▼ 基因结构

周等人（2006）确定 ZC3H12A 基因包含 5 个外显子，跨度 8.9 kb。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Zhou 等人（2006）将 ZC3H12A 基因定位到染色体 1p35.3-p33。

▼ 动物模型

周等人（2006）使用在心肌细胞中表达 MCP1 的转基因小鼠作为心脏炎症后心力衰竭的模型，发现这些小鼠的 ZC3H12A 表达增加、细胞死亡增加以及 ZC3H12A 蛋白在心肌空泡中积累，这是人和小鼠心力衰竭的特征。

松下等人（2009）鉴定出 Toll 样受体（TLR）诱导基因 ZC3H12A 作为免疫反应调节剂，在预防免疫疾病方面具有重要作用。Zc3h12a 缺陷小鼠患有严重贫血，大多数在 12 周内死亡。空白小鼠还表现出血清免疫球蛋白水平和自身抗体产生增加，浆细胞数量大大增加，以及浆细胞向肺部的浸润。大多数 Zc3h12a 缺失的脾 T 细胞表现出效应/记忆特征，并响应 T 细胞受体刺激而产生干扰素-γ（147570）。来自 Zc3h12a 缺失小鼠的巨噬细胞响应 TLR 配体，显示出白细胞介素 6（IL6；147620）和 IL-12p40（IL12B；161561）的产量大幅增加，但 TNF（191160）的产量却没有显着增加。虽然TLR信号通路的激活是正常的，Il6 mRNA 的衰减在 Zc3h12a 缺失的巨噬细胞中严重受损。Zc3h12a 的过表达通过其 3 引物非翻译区（UTR）加速了 Il6 mRNA 的降解，并且使包含 Il6、Il12p40 和降钙素受体基因 Calcr（114131）等基因的具有 3 引物 UTR 的 RNA 不稳定。Zc3h12a 包含一个推定的 N 末端核酸酶结构域，并且表达的蛋白具有 RNase 活性，与 Il6 mRNA 衰变中的作用一致。松下等人（2009）得出结论，Zc3h12a 是一种必需的 RNase，可通过直接控制一组炎症基因的稳定性来预防免疫紊乱。Il12p40 和降钙素受体基因 Calcr（114131）。Zc3h12a 包含一个推定的 N 末端核酸酶结构域，并且表达的蛋白具有 RNase 活性，与 Il6 mRNA 衰变中的作用一致。松下等人（2009）得出结论，Zc3h12a 是一种必需的 RNase，可通过直接控制一组炎症基因的稳定性来预防免疫紊乱。Il12p40 和降钙素受体基因 Calcr（114131）。Zc3h12a 包含一个推定的 N 末端核酸酶结构域，并且表达的蛋白具有 RNase 活性，与 Il6 mRNA 衰变中的作用一致。松下等人（2009）得出结论，Zc3h12a 是一种必需的 RNase，可通过直接控制一组炎症基因的稳定性来预防免疫紊乱。

上哈塔等人（2013）培育了 T 细胞中有条件删除 Zc3h12a 的小鼠，并观察了 T 细胞和 B 细胞的激活以及自身免疫性疾病的发展。从突变小鼠（而非对照小鼠）过继转移的 T 细胞持续存在，并导致受体小鼠脾肿大。Zc3h12a 缺陷的 T 细胞具有增强的增殖反应和 Ifng（147570）的产生。对 Zc3h12a 缺陷型 T 细胞的检查显示，其切割转录因子 Rel（164910）、表面表达的 Ox40（TNFRSF4；600315）和细胞因子 Il2（147680）的 3-prime UTR 的能力丧失。野生型 T 细胞的 T 细胞受体刺激导致 Malt1（604860）在 arg111 处裂解 Zc3h12a，从而使 T 细胞免受 Zc3h12a 介导的抑制。Malt1 活性对于 Rel、Ox40 和 Il2 mRNA 的稳定性也至关重要。上哈塔等人。