阵发性共济失调2型

阵发性共济失调是遗传上异质的神经系统疾病，其特征是不协调和失衡，通常与进行性共济失调相关。阵发性共济失调2型是EA最常见的形式（Jen等，2007）。

有关情景共济失调的遗传异质性的讨论，请参阅EA1（160120）。

有证据表明发作性共济失调2型（EA2）是由19p13染色体上钙离子通道基因CACNA1A（601011）中的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Parker（1946）可能是第一个描述这种疾病的人。Hill and Sherman（1968）描述了偶发性小脑共济失调，特别是在儿童中以常染色体显性遗传方式出现。症状在以后的生活中得到改善，没有永久或进行性的小脑异常。White（1969）提出的病例显示出症状逐渐减轻。

Donat和Auger（1979）报道了一个16岁男孩和他41岁母亲的共济失调，当他们处于凝视的主要位置时，他们的双眼都具有“令人沮丧的眼球震颤”。始于男孩的9岁开始出现头晕发作，使用乙酰唑胺缓解了。Koller and Bahamon-Dussan（1987）报告了一个家族，其受感染的个体有3代人，其中1例是男传男传。压力或情绪助长了发作。发作之间的检查显示眼球震颤，但没有其他神经系统症状。青春期后，没有症状进展。作者发现，与其他人（例如Zasorin等，1983）一样，乙酰唑胺疗法成功消除了这种攻击。这种疾病可能首先被帕克（1946）。

Vighetto等（1988）指出，已经报告了15个亲戚。他们是第一个报告通过磁共振成像研究的2个受影响家庭的所有3个成员中小脑ver部选择性萎缩的方法。在Boel和Casaer（1988）报告的家庭中，所有受影响的成员都在10岁之前第一次发作，症状通常在生命的第二个十年中消失。共济失调是由紧张的教室情况或激动人心的足球或网球比赛引起的。共济失调通常持续3至8分钟，而不会失去知觉，但随后出现一段疲劳，通常持续超过一个小时。贝恩等（1992）报道称，在2个家族家族性小脑性共济失调无关家庭的6个患病成员中，口服乙酰唑胺可缓解症状。未经治疗时，所有受试者均通过（31）P核磁共振（NMR）光谱显示小脑中异常的细胞内pH值。治疗后这些水平恢复正常。在一个研究的家庭中，治疗前后大脑的pH值是正常的。在另外3例具有类似发作但无家族史的患者中，小脑和大脑的pH均正常。

在von Brederlow等报道的2个家庭中（1995年），尽管压力有时也会由富含碳水化合物的食物引起，但身体和情绪上的压力是最一致的诱发因素。袭击持续了半小时至6个小时。尽管在第二个十年发病更为普遍，但在2至5岁的儿童中观察到典型的发作。发作的频率范围为每周3至4次至每年1至2次。用乙酰唑胺完全控制症状。停止用药后48至72小时内，发作迅速复发。

Subramony等（2003年）报道了一个家族，该家族具有常染色体显性遗传共济失调2型，该家族经CACNA1A基因突变证实。11名受影响患者中有9名报告称发烧或发烧引发共济失调，头痛，无力，眩晕或恶心和呕吐。6例患者出现小脑间壁缺损。

Spacey等（2005年）报道了2例经遗传学分析证实患有EA2的不相关患者，他们在疾病晚期出现肌张力障碍，分别为59岁和47岁。作者认为肌张力障碍可能是小脑变性过程的一种表现。

Imbrici等（2005年）报道了一名印度男子，他从61岁开始患有晚期EA2，随后在62岁时开始进行性小脑综合征。患者的病史包括少年发作的复杂部分性癫痫发作和抑郁症，但没有头痛。分子分析证实了患者及其无症状儿子中CACNA1A基因的突变。Imbrici等（2005）强调了不寻常的临床表现。

临床变异

Reinson等（2016年）报道了一个来自爱沙尼亚的家族，其表型非常不寻常，在某些患者中以EA2的形式最为明显。先证者是一个5岁男孩，他患有严重的癫痫性脑病，在4个月大时发作。他患有严重的肌张力低下，几乎没有自发运动，没有眼神交流和脑电图异常。脑部影像学检查显示几种异常，包括including体小，心室扩张和弥漫性髓鞘减少。他还患有视神经萎缩。他失明，卧床不起，发育迟缓，明显肌肉萎缩和僵硬。一个姐姐在5岁时死亡，具有类似的表型。父母双方都有轻度智力障碍，母亲在影像学上也可能患有酒精引起的小脑性共济失调和小脑萎缩。她有意发抖的手，平衡能力差，宽阔的门与水平眼球震颤。父亲很少有偏头痛而没有偏瘫。先证者的另外两个姐妹患有轻度智力障碍：一个还患有偏头痛，运动引起的眩晕发作和精神病问题，而另一个还具有普遍的脑电癫痫活动，而没有明显的癫痫发作。外显子组测序确定了在严重受影响的同胞中CACNA1A基因的错义（W1439R）和移码（Ala158ThrfsTer6）突变的复合杂合性，而每个轻度受影响的亲本和2个轻度受影响的姐妹对于1个突变都是杂合的。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但是在ExAC数据库或339个人的内部数据库中均未发现突变。父亲很少有偏头痛而没有偏瘫。先证者的另外两个姐妹患有轻度智力障碍：一个还患有偏头痛，运动引起的眩晕发作和精神病问题，而另一个还具有普遍的脑电癫痫活动，而没有明显的癫痫发作。外显子组测序确定了在严重受影响的同胞中CACNA1A基因的错义（W1439R）和移码（Ala158ThrfsTer6）突变的复合杂合性，而每个轻度受影响的亲本和2个轻度受影响的姐妹对于1个突变都是杂合的。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但在ExAC数据库或339个人的内部数据库中均未发现突变。父亲很少有偏头痛而没有偏瘫。先证者的另外两个姐妹患有轻度智力障碍：一个还患有偏头痛，运动引起的眩晕发作和精神病问题，而另一个还具有普遍的脑电癫痫活动，而没有明显的癫痫发作。外显子组测序确定了在严重受影响的同胞中CACNA1A基因的错义（W1439R）和移码（Ala158ThrfsTer6）突变的复合杂合性，而每个轻度受影响的亲本和2个轻度受影响的姐妹对于1个突变都是杂合的。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但在ExAC数据库或339个人的内部数据库中均未发现突变。一个还患有偏头痛，运动引起的眩晕发作和精神病问题，而另一个还具有普遍的脑电癫痫活动，而没有明显的癫痫发作。外显子组测序确定了在严重受影响的同胞中CACNA1A基因的错义（W1439R）和移码（Ala158ThrfsTer6）突变的复合杂合性，而每个轻度受影响的亲本和2个轻度受影响的姐妹对于1个突变都是杂合的。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但是在ExAC数据库或339个人的内部数据库中均未发现突变。一个还患有偏头痛，运动引起的眩晕发作和精神病问题，而另一个还具有普遍的脑电癫痫活动，而没有明显的癫痫发作。外显子组测序确定了在严重受影响的同胞中CACNA1A基因的错义（W1439R）和移码（Ala158ThrfsTer6）突变的复合杂合性，而每个轻度受影响的亲本和2个轻度受影响的姐妹对于1个突变都是杂合的。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但在ExAC数据库或339个人的内部数据库中均未发现突变。外显子组测序确定了在严重受影响的同胞中CACNA1A基因的错义（W1439R）和移码（Ala158ThrfsTer6）突变的复合杂合性，而每个轻度受影响的亲本和2个轻度受影响的姐妹对于1个突变都是杂合的。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但在ExAC数据库或339个人的内部数据库中均未发现突变。外显子组测序确定了在严重受影响的同胞中CACNA1A基因的错义（W1439R）和移码（Ala158ThrfsTer6）突变的复合杂合性，而每个轻度受影响的亲本和2个轻度受影响的姐妹对于1个突变都是杂合的。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但在ExAC数据库或339个人的内部数据库中均未发现突变。Reinson等（2016）指出了这个家族中异常的遗传模式和可变的表型。

▼ 临床管理
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大多数EA2患者对乙酰唑胺显示出良好的反应。Strupp等（2004年）报道了3例EA2患者，其中2例经遗传学分析证实，对钾通道阻滞剂4-氨基吡啶（4-AP）表现出良好的反应。停止治疗后再次发作，随后的治疗减轻了症状。Strupp等（2004）推测4-AP通过延长几个钾通道（包括延迟的整流通道）的阻断作用而延长了动作电位的持续时间，从而增加了Purkinje细胞中抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的释放。

Strupp等（2011年）在一项随机双盲安慰剂对照交叉研究中评估了4-AP的治疗效果，该研究对10名发作性共济失调伴眼球震颤的个体进行了研究，其中7名经证实的CACNA1A基因致病性突变。治疗7个月后，与服用安慰剂的患者相比，服用4-AP的患者发作频率显着降低，发作持续时间略有减少。通过问卷调查，该药物的接受者还减轻了疾病负担。轻微不良事件很少见，研究后2年，十分之七的患者继续服用4-AP，反应良好。所有患者都有家族病史。

▼ 测绘
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在一个大家庭中，这种形式的共济失调形式，Litt等人（1994年）排除了与12p连锁的链接，其中12p属于情节性共济失调/肌强直综合症的基因座（EA1；160120）。冯·布雷德洛（von Brederlow）等人在2个患有阵发性共济失调的大种中（1995）发现链接到19p。发现微卫星标记UT705通过共2点分析与共济失调基因座相关联，在5代谱系中，theta = 0.00时最大lod得分为8.20。在第二亲属中证实了与该区域的联系。他们称这种疾病为乙酰唑胺反应性遗传性阵发性小脑共济失调（APCA）。Vahedi等（1995）据报道，在一个大家族中，这种类型的情节性共济失调与D19S216和D19S215两侧的19p的30-cM区域相关。

Kramer等（1994）提出，有2种常态性共济失调。在EA1中，可能会持续发作并发作间质性肌强直。这种形式对应到12号染色体，并且通过候选基因方法被证明是由于特定的钾电压门控通道基因（KCNA1; 176260）中的突变引起的。第二种形式，EA2，通常与眼球震颤或躯干不稳定性有关，并显示出对乙酰唑胺的有益反应。Kramer等（1994）和Kramer等（1995）证明眼球震颤相关形式被对应到19p。他们研究了3个家族，其中Zasorin等人给出了详细的临床描述（1983），甘彻和纳特（1986），以及Baloh和Winder（1991）。有关联系的最有力证据出现在D19S221上。总lod分数= 5.07，theta = 0.01，3个亲戚中没有任何交叉。

▼ 分子遗传学
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Jodice等人最初分类为常染色体显性遗传性小脑共济失调的家族（1997）发现世代间等位基因大小变化表明（CAG）20等位基因（601011.0008）与EA2表型和（CAG）25等位基因伴有进行性小脑共济失调。这些结果表明，EA2和SCA6（183086）是同一类疾病，具有高表型变异性，至少部分与重复数有关，并且表明CACNA1A基因的小扩增可能不如先前报道的那样稳定。

1型偏瘫偏头痛（141500）也已对应到19p13。Ophoff等（1996年）发现家族性偏瘫偏头痛（例如601011.0001）和发作性共济失调2型（见601011.0005和601011.0006）中钙离子通道基因CACNL1A4的突变。CACNL1A4基因先前已被定位到19p13。

Riant等（2008年）在常染色体显性EA2家族的3个受影响成员中，CACNA1A基因（601011.0026）中发现了39.5kb的杂合缺失，在该家族中，初步筛选未发现点突变。

有关2型情节性共济失调及其致病性突变的全面综述，请参阅Brandt和Strupp（1997）。

仁等（2007）提供了已知的情节性共济失调综合征的病理生理学和分子遗传学的详细审查。

Riant等（2010年）在27例情节性共济失调患者中，有4例（14％）在CACNA1A基因中鉴定出4种不同的外显子缺失，其中对CACNA1A点突变进行测序分析均为阴性。缺失患者的EA2表型与点突变患者相似。研究结果表明，还应该对CACNA1A基因中的缺失进行筛选，以完成完整的遗传检查。

▼ 基因型/表型的相关性
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仁等（2004年）在11个EA2家族中的9个家族中，CACNA1A基因的13个突变表明与19p染色体的连锁，在9个散发性EA2案例中，有4个突变了。在总共46个受影响的家庭成员和8个未受影响的家庭成员中发现了突变，表明其外表不完整。几乎所有的突变携带者都报告了阵发性共济失调，除了2名仅报告了进行性共济失调的相关患者。除1例在30岁时共济失调外，所有病例均在20岁之前发病。40例突变携带者中有24例发生偏头痛，21例接受治疗的患者中有15例对乙酰唑胺反应良好。四例患者出现偏瘫发作。突变分散在整个基因中，没有明显的基因型/表型相关性。仁等（2004年） 注意到由CACNA1A基因突变引起的疾病之间的表型重叠。