亚当斯-奥利弗综合症 2; AOS2

Adams-Oliver 综合征 2 是一种常染色体隐性遗传的多发性先天性异常综合征，其特征是先天性皮肤发育不全（ACC）和末端横向肢体缺陷，与大脑、眼睛和心血管系统的不同受累相关（Shaheen 等人的总结，2011）。

有关 Adams-Oliver 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 AOS1（100300）。

▼ 临床特征

Koiffmann 等人（1988）报道了一个患有 Adams-Oliver 综合征的巴西家庭，提示常染色体隐性遗传。先证者是未受影响的表兄弟姐妹所生，患有先天性头皮缺陷，手指和脚趾发育不良。在 7 名同胞中，3 名姐妹和 2 名兄弟正常，而 2 名兄弟出生时也有相同的头皮缺陷，因该异常区域出血而死亡。

奥斯塔维克等人（1995）报告了 2 名同胞患有先天性皮肤发育不全、横肢异常和先天性玻璃体视网膜异常：姐姐患有视网膜不附着，弟弟的左眼有镰状褶皱。作者得出的结论是，这些患者的表型比典型的亚当斯-奥利弗综合征更严重，并表明他们可能代表了该疾病的一种新的严重变体。健康的父母没有血缘关系，但来自同一个小镇，Orstavik 等人（1995）指出常染色体隐性遗传似乎最有可能。

Klinger 和 Merlob（1998）报道了一对患有 AOS 的兄妹。弟弟患有头皮先天性皮肤发育不全和马尔莫拉性皮肤发育不良；他的妹妹具有与终末下肢缺陷相关的这些特征，包括短上肢、短脚和第 2 至 4 趾短指。两次怀孕都有羊水过少的特征。作者还指出 Kahn 和 Olmedo（1950）的报告是隐性遗传的另一个例子。

泰金等人（1999）报道了一个有 2 个受影响的兄弟姐妹和未受影响的近亲父母的土耳其家庭，作为至少某些家庭中隐性遗传的证据。

阿莫尔等人（2000）报道了 2 名近亲兄弟姐妹，其父母患有皮质畸形以及头皮和四肢缺陷，符合 AOS。两名同胞均表现出整体发育迟缓，脑成像显示多小脑回和脑室扩张。一名儿童的 1 条腿出现淋巴水肿。阿莫尔等人（2000）认为这些同胞患有常染色体隐性遗传的罕见 AOS 变异。

乌奈等人（2001）描述了一名 7 岁的土耳其女孩，她的父母均未受影响，她的表亲父母未受影响，她出现癫痫发作和局灶性脱发。她的精神运动发育严重延迟。畸形特征包括双颞叶凹陷、耳朵突出和小颌畸形。左侧额颞部有直径8.5厘米的脱发区，无潜在骨缺损；其余皮肤正常。她的右手较短，手指弯曲，只有2、3、5指2个指骨；在左边，所有手指都没有中指骨和远端指骨。第 2、3 和 4 脚趾之间有指间蹼。心电图和超声心动图显示心脏正常。脑电图显示由于大脑皮质功能障碍导致右半球弥漫性、缓慢的复合体活动；大脑 CT 扫描显示脑室壁有多处钙化。乌奈等人（2001）指出，小头畸形、癫痫和智力低下三联征在 AOS 中极为罕见，该患者是第三例此类报告病例。

特姆塔米等人（2007）报道了来自 3 个不相关的近亲埃及家庭的 3 名患有 AOS 的先证者。患者具有典型的颅骨和四肢异常，伴有先天性皮肤毛细血管扩张。父母未受影响，其中两个家庭的兄弟姐妹有类似受影响的病史。还观察到了其他罕见的表现，包括小头畸形、精神运动迟缓、癫痫、眼睛异常和萎缩性皮肤病变。1 名患者的大脑 MRI 显示小脑后囊肿和轻度不对称小脑发育不全，这些特征以前在 AOS 中没有报道过。特姆塔米等人（2007）指出，他们的发现提供了临床和遗传异质性的进一步证据，并支持亚当斯-奥利弗综合征常染色体隐性变异的存在。

普罗瑟罗等人（2007）报道了一名阿富汗近亲出生的男婴，患有小头畸形、头皮皮肤发育不全、前囟宽、所有 4 个肢体的远端指骨发育不良以及指甲发育不良，其中手和左脚最为明显。存在一些轻微的面部畸形特征，包括耳朵后转、眼睛深陷和小颌畸形。眼科检查显示双侧镰状视网膜皱襞累及黄斑。脑部 MRI 显示脑室周围钙化、脑室轻度扩张和胼胝体发育不全。一岁时，他出现严重的发育迟缓，伴有躯干肌张力低下，所有 4 个肢体的张力均增加。

McGoey 和 Lacassie（2008）报道了 2 名患有 Adams-Oliver 综合征的姐妹，她们患有中枢神经系统异常。先证者出生时手指不发达，指甲发育不全，一只脚几乎完全畸形，另一只脚并指。她还患有 2 个毛旋、小颌畸形、高声哭泣、骶尾部酒窝、马尔莫拉皮肤和小头畸形。她在 7 个月大时出现癫痫发作，当时 MRI 显示胼胝体几乎完全发育不全，脑室周围神经胶质增生并伴有钙化。她的姐姐出生时患有末端横向肢体缺陷，包括双侧桡尺骨缩短、肘部手指发育不全以及足部近乎完全失能。面部特征包括距离过远、内眦赘皮、蓝色巩膜和小颌。她还患有癫痫、发育迟缓、小头畸形和脑室周围钙化。McGoey 和 Lacassie（2008）回顾了之前关于 Adams-Oliver 综合征常染色体隐性遗传的报道，指出已报道了来自 9 个家族的 12 名患者。作者推测，与经典的常染色体显性遗传形式相比，中枢神经系统异常在隐性遗传形式中可能更常见。

Balasubramanian 和 Collins（2009）报道了 2 名同胞可能患有 AOS。他们的父母为非近亲结婚且未受影响的父母，并有 2 名健康的年长同胞，表明为常染色体隐性遗传。小女孩比她的哥哥受到的影响更严重，而 2 名受影响的同胞的 AOS 诊断在她出生后才变得明显。妹妹出生时患有小头畸形、头皮和腹壁缺陷、手指和脚趾异常小、乳头间距过大，以及脑部 MRI 异常，包括胼胝体薄和脑室周围白质软化。弟弟表现出较轻微的表现，包括宫内生长迟缓、小头畸形、心脏缺陷、轻度远端肢体异常和脑室周围钙化。据报道，他在 6 个月大时出现轻度发育迟缓。

沙欣等人（2011）描述了来自 2 个不相关的近亲阿拉伯家庭的 2 名患有 AOS 的先证者。一名患者是一名 11 个月大的女孩，患有严重的全身发育迟缓和反复癫痫发作，她有 4 个正常的兄弟姐妹和 1 个表兄弟姐妹，据说也有类似的症状。除头皮大面积皮肤发育不全、手脚远端指骨和指甲缺失外，检查还发现小头畸形、视神经萎缩、轴性肌张力低下伴阑尾肌张力增高。超声心动图检查正常。脑CT显示脑积水伴侧脑室扩张和多发性小脑室周围和室管膜下钙化。另一例患者为3.5岁女孩，手足终末复位缺损、头皮皮肤发育不全、言语迟缓，经超声心动图、脑电图、和眼科检查均正常。双方父母均身体健康。

苏卡洛等人（2015）研究了来自 10 个家庭的 12 名患有分子证明 AOS2 的患者。肢体缺陷范围从最轻微的末节指骨发育不全到严重的横向减少缺陷。除头皮先天性皮肤发育不良外，4 名患者的腹部也有 ACC 区域。据报告，所有能够获得足够数据的患者都患有发育迟缓或精神发育迟滞，程度从轻度到重度不等。大多数病例报告了广泛的其他神经系统异常，包括脑瘫、痉挛、挛缩和癫痫。7名4岁以上的患者中，只有1人能够孤立行走。7 例患者进行了脑 MRI 或 CT 扫描，所有病例均出现异常。最常见的变化包括脑室扩大，脑室周围白质软化和/或钙化，以及胼胝体发育不全或萎缩。8 名患者的头围测量结果均在小头范围内。眼部异常包括小眼球和视网膜脱离，所有可获得临床信息的患者均存在视力障碍。相比之下，只有 3 例出现心脏异常。苏卡洛等人（2015）指出，AOS2 似乎与大脑结构异常、眼部异常和智力障碍密切相关，并表明它代表 AOS 的一种变体，预后特别差。眼部异常包括小眼球和视网膜脱离，所有可获得临床信息的患者均存在视力障碍。相比之下，只有 3 例出现心脏异常。苏卡洛等人（2015）指出，AOS2 似乎与大脑结构异常、眼部异常和智力障碍密切相关，并表明它代表 AOS 的一种变体，预后特别差。眼部异常包括小眼球和视网膜脱离，所有可获得临床信息的患者均存在视力障碍。相比之下，只有 3 例出现心脏异常。苏卡洛等人（2015）指出，AOS2 似乎与大脑结构异常、眼部异常和智力障碍密切相关，并表明它代表 AOS 的一种变体，预后特别差。

▼ 遗传

Shaheen 等人报道的 Adams-Oliver 综合征在家庭中的遗传模式（2011）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Shaheen 等人将一名患有常染色体隐性遗传 AOS 的 11 个月大阿拉伯女孩的自体酶数据与下一代测序相结合（2011）在 DOCK6 基因（614194.0001）中发现了一个纯合的 4-bp 缺失，在她未受影响的父母中发现了杂合性。对一名患有 AOS 的 3.5 岁阿拉伯女孩的 DOCK6 分析显示，存在纯合 1-bp 重复（614194.0002），该重复与她的家族中的疾病分离。

Shaheen 等人在来自 2 个患有 AOS 的阿拉伯近亲家庭的受影响个体中，他们共享一个与 DOCK6 基因重叠的纯合性区域（2013）鉴定了 DOCK6 中的纯合突变（分别为 614914.0003 和 614914.0004）。

Stittrich 等人在来自 12 个无关家庭的 14 名患有 AOS 的患者中（2014）筛选了 AOS 相关基因的变异，并鉴定了 1 名 DOCK6 基因突变的复合杂合个体。

苏卡洛等人（2015）分析了来自 78 个无关家庭的 88 名 AOS 患者的 DOCK6 基因，并鉴定了来自 10 个具有双等位基因突变的家庭的先证者，包括 Orstavik 等人最初报道的 2 个同胞中的错义突变（V263D; 614194.0005）的复合杂合性和剪接位点突变（614194.0006）（1995），以及 Prothero 等人之前报道的阿富汗男婴中错义突变的纯合性（E1052K; 614194.0007）（2007）。整个队列中 DOCK6 相关 AOS 的总体比例为 13%，在提示常染色体隐性遗传的家族中出现频率为 29%，在散发病例中出现频率为 2%。苏卡洛等人（2015）指出，除了先天性皮肤发育不全和横断肢缺陷之外，AOS2 还与脑部和眼部异常密切相关。