锌指 E 框结合同源基因 1; ZEB1

转录因子 8；TCF8
T 淋巴细胞特异性白细胞介素 2 抑制剂
δ-EF1
NIL2A

HGNC 批准的基因符号：ZEB1

细胞遗传学位置：10p11.22 基因组坐标（GRCh38）：10:31,318,416-31,529,803（来自 NCBI）

▼ 说明

ZEB1编码锌指转录因子，通过与 IL2 转录起始位点 100 个核苷酸 5 引物的负调控域结合来抑制 T 淋巴细胞特异性 IL2 基因 ( 147680 ) 表达（ Williams 等，1991）。

▼ 克隆与表达

Nishimura 等人通过成年大鼠组织中的 Northern 印迹分析(2006)发现 delta-Ef1 在主动脉、心脏、颈动脉、大脑和骨骼肌中表达，但在内脏平滑肌组织中不表达，如膀胱、胃和小肠。在小鼠中，delta-Ef1 在动脉中膜和心肌细胞中表达。偶尔在静脉中观察到染色呈阳性的细胞，但在动脉内皮细胞中观察不到。

▼ 测绘

威廉姆斯等人(1992)利用Southern杂交和体细胞杂交证明小鼠和人类基因组含有同源基因并且ZEB1基因位于人类10号染色体上。荧光原位杂交将ZEB1基因定位于染色体10p11.2。

▼ 基因功能

克拉夫查克等人(2005)证明了 COL4A3 基因 ( 120070 ) 启动子中 TCF8 的复杂 (核心加次级) 结合位点，该基因是 Alport 综合征的突变体 (例如104200 )，编码 IV 型胶原蛋白 α-3。他们检测到角膜中 TCF8 的表达。

西村等人(2006)发现 delta-Ef1 在小鼠平滑肌细胞 (SMC) 系分化过程中上调。Delta-Ef1 选择性反式激活 SMC 分化标记基因 Acta2 ( 102620 ) 和 Myh11 ( 160745 ) 的启动子，并与 Srf ( 600589 ) 和 Smad3 ( 603109 )发生物理相互作用，导致 Acta2 启动子协同激活。染色质免疫沉淀测定和敲除实验表明，delta-Ef1 参与控制由 Tgf-beta (TGFB1; 190180 ) 信号传导诱导的 SMC 分化程序。delta-Ef1 的过度表达抑制新内膜形成并促进 SMC 分化。

TGF-β 是糖尿病肾病肾小球系膜细胞 (MC) 细胞外基质胶原蛋白的关键调节因子。加藤等人(2007)发现 TGF-β 增加了原代小鼠 MC 中的 miR192 (MIRN192; 610939 ) 水平，并且他们将 Sip1 (ZEB2; 605802 ) 确定为小鼠 MC 中 miR192 的靶标。TGF-β处理或用miR192转染降低了内源性Sip1的表达和含有Sip1的3-prime UTR的报告构建体的活性。相反，抑制 miR192 增强了报告基因活性，证实 Sip1 是 miR192 的靶标。从注射链脲佐菌素的糖尿病小鼠和糖尿病 db/db 小鼠（参见601007）分离的肾小球显示，相对于相应的非糖尿病对照，miR192 水平升高，这与 Tgf-beta 和 Col1a2 ( 120160 ) 表达的增加平行。用 miR192 和靶向 delta-EF1 的短发夹 RNA 转染小鼠 MC，可协同增强含有 Col1a2 基因上游 E-box 元件的报告构建体的活性。加藤等人(2007)得出结论，MC 中 TGF-β 介导的胶原调节涉及 miR192 与 E-box 阻遏物 delta-EF1 和 SIP1 之间的串扰。

帕克等人(2008)发现人类细胞系中微小RNA的miR200家族(例如MIRN200A；612090 )的表达与上皮表型以及上皮细胞标记物E-钙粘蛋白(CDH1； 192090 )的表达相关。他们在 E-钙粘蛋白转录抑制因子ZEB1和 ZEB2 的 3-prime UTR 中鉴定出多个 miR200 靶序列。利用小鼠和人类ZEB1和ZEB2的3-prime UTR ，他们发现内源性miR200抑制ZEB1和ZEB2的表达。增加 miR200 水平可诱导人类癌细胞系中的间质向上皮细胞转变 (MET)，从而降低其侵袭性。相反，降低 miR200 水平会诱导上皮间质转化 (EMT)。帕克等人(2008)得出结论，miR200 家族通过靶向ZEB1和 ZEB2 来调节 EMT/MET，ZEB1 和 ZEB2 控制 E-钙粘蛋白的表达。

怀孕期间子宫静止是由黄体酮增加介导的，黄体酮会抑制参与收缩的因素。伦塔尔等人(2010)鉴定出 MIRN200 家族成员 (MIRN200B, 612091 ; MIRN429, 612094 ) 是介导子宫肌层向收缩表型转变的 microRNA。Renthal 等人在怀孕期间的人类和小鼠子宫中(2010)发现ZEB1和ZEB2 是子宫肌层细胞中收缩相关基因connexin-43 (GJA1; 121014 ) 和催产素受体(OXTR; 167055 ) 的转录抑制因子。ZEB1在ZEB1启动子处被黄体酮直接上调。在小鼠早产期间，Mirn200b/Mirn429 上调，从而下调Zeb1和 Zeb2，导致收缩性相关蛋白的转录抑制。此外，还发现Zeb1直接结合并抑制 Mirn200b/Mirn429，表明存在反馈机制。研究结果表明 MIRN200B/MIRN429 及其靶标ZEB1和 ZEB2 是妊娠和分娩期间子宫静止和收缩力的独特黄体酮介导调节剂。

哈苏瓦等人(2013)描述了缺乏 microRNA miR200b 和 miR429 的雌性小鼠的不排卵和不孕。两种 miRNA 在垂体中强烈表达，抑制转录抑制子Zeb1的表达。消除这些 miRNA 反过来会通过抑制其 β 亚基基因 (LHB; 152780 ) 的转录来抑制黄体生成素 (LH) 合成，从而导致血清 LH 浓度降低、LH 激增受损和排卵失败。哈苏瓦等人(2013)得出的结论是，这些结果揭示了 miR200b 和 miR429 及其靶标ZEB1基因在哺乳动物繁殖调节中的作用。因此，下丘脑-垂体-卵巢轴需要 miR200b 和 miR429 来支持排卵。

在人类肿瘤和癌细胞系中观察到的高间充质细胞状态与不同癌症谱系对多种治疗方式的耐药性有关。维斯瓦纳坦等人(2017)对人类癌细胞系和类器官中这种治疗耐药的高间充质细胞状态进行了分子表征，并表明它依赖于可药物的脂质过氧化物酶途径，可防止铁死亡，铁死亡是一种由细胞积聚诱导的非凋亡形式的细胞死亡。有毒的脂质过氧化物。维斯瓦纳坦等人(2017)表明，这种细胞状态的特征是促进多不饱和脂质合成的酶活性。这些脂质是脂氧合酶进行脂质过氧化的底物。这种脂质代谢产生了对磷脂谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4； 138322 ）汇聚途径的依赖，这是一种含硒代半胱氨酸的酶，可消除脂质过氧化物，从而防止铁介导的过氧化物反应，从而诱导铁死亡细胞死亡。发现对 GPX4 的依赖性存在于以ZEB1高表达为特征的多种治疗抵抗状态中，包括上皮源性癌中的上皮间质转化、黑色素瘤中的 TGF-β ( 190180 ) 介导的治疗抵抗、治疗诱导的神经内分泌转分化前列腺癌和肉瘤，由于其起源细胞而固定在间充质状态。维斯瓦纳坦等人(2017)发现，通过抑制脂质过氧化物酶途径诱导的铁光细胞死亡的脆弱性是不同间充质细胞状态背景下耐药癌细胞的一个特征。

Manshouri 等人利用生化和遗传筛选(2019)表明，核小体重塑和脱乙酰酶 (NURD) 复合物与非小细胞肺癌 (NSCLC；参见211980 ) 细胞中的ZEB1相互作用，并充当ZEB1辅阻遏物。作者将 TBC1D2B ( 619152 ) 确定为ZEB1 /NURD 复合物的靶标。ZEB1 /NURD 复合物下调 TBC1D2B会增加 RAB22 (RAB22A; 612966 ) 激活并促进 E-钙粘蛋白内化和降解，从而增强 NSCLC 的转移。

▼ 分子遗传学
后部多形性角膜营养不良 3

在 Moroi 等人描述的后部多形性角膜营养不良 3 (PPCD3; 609141 ) 的原始家族中。（2003），Krafchak 等人(2005)检测到TCF8中的杂合移码突变( 189909.0001 )与PPCD分离，以及4个其他PPCD先证者中TCF8中的4种不同的杂合无义和移码突变(参见例如189909.0002 )。TCF8 鉴定为 PPCD3 基因，为研究 PPCD 病理学中的关键基因调控事件提供了有价值的工具，并表明 TCF8 突变在改变除眼前房之外的体腔细胞结构和功能中可能发挥作用。这项研究确定了 TCF8 是导致大约一半 PPCD 病例的基因，表明 TCF8 突变与眼部以外的发育异常有关，并揭示了 COL4A3（TCF8 调节靶标）是 PPCD 和 PPCD 两种不同疾病的关键共享分子成分。奥尔波特综合症。

Lechner 等人在 18 名无关 PPCD 患者的队列中(2013)对ZEB1基因进行了桑格测序，并在受影响的母子中发现了先前报道的移码突变，以及在来自英国的一个家庭中发现了无义突变 (S750X; 189909.0006 )，该家庭在 3 代中有 6 名受影响的个体。在 96 个对照或公共变异数据库中均未发现这两种突变。

Fernandez-Gutierrez 等人对一名患有圆锥角膜和 PPCD 的 64 岁女性进行了研究(2023)分析了 6 个 PPCD 相关基因，并鉴定了ZEB1基因错义突变的杂合性 (M1L; 189909.0007 )。

福克斯内皮性角膜营养不良 6

里亚祖丁等人(2010)分析了总共384名晚发性Fuchs内皮性角膜营养不良先证者(FECD6；613270 )的ZEB1基因，并在7名患者中鉴定出5个错义突变(参见例如189909.0003和189909.0004 )。其中一名具有 Q840P 突变的先证者 ( 189909.0004 ) 来自一个大的谱系，其中分离分析表明 840P 等位基因是充分的，但对于发病机制不是必需的。家谱中的全基因组扫描在染色体 9p24.1-p22.1 上发现了晚发 FECD 的另一个位点（参见 FECD7, 613271）；里亚祖丁等人(2010)表明，ZEB1或 9p 位点的突变足以导致疾病，并且这 2 个位点之间的遗传相互作用可能导致更严重的疾病形式。

Lechner 等人在 70 名无关圆锥角膜患者的队列中进行了研究(2013)对ZEB1基因进行测序，并在1个先证者中鉴定出杂合的致病性错义取代(Q640H；189909.0005 )；他患有 FECD 的母亲和患有圆锥角膜的妹妹也是该变异的杂合子，在 96 个对照或公共变异数据库中未发现该变异。

Gupta 等人通过对来自印度北部的 82 名晚发 FECD 患者的ZEB1基因进行直接测序，(2015)在 11 名患者 (14%) 中鉴定出一个新的剪接位点突变 (IVS2+276C-T)，并在各 1 名患者中鉴定出 2 个新的错义突变和 1 个新的无义突变。一名患者被发现具有先前发现的错义突变（189909.0004）。

▼ 动物模型
西村等人(2006)发现小鼠体内 delta-Ef1 的缺失会导致胚胎死亡。来自 delta-Ef1 缺失胚胎的主动脉 SMC 表现出分化迟缓，尽管 SMC 分化标记基因（包括 Acta2 和 Myh11）仍然表达。与野生型小鼠相比，delta-Ef1+/-小鼠的血管损伤导致更明显的新内膜损伤。delta-Ef1 +/- 小鼠中 Acta2 和 Myh11 蛋白表达的减少表明 SMC 的再分化被破坏。

▼ 历史

李等人的文章(2016)关于ZEB1 -AS1 的内容已被撤回，因为该期刊对几张图中的重复元素表示担忧，而作者并未解决这些重复元素。

▼ 等位基因变异体（ 7 选例）：

.0001 角膜营养不良，后多形性，3
ZEB1、2 -BP DEL、2916TG
Moroi 等人描述的后部多形性角膜营养不良 3 (PPCD3; 609141 ) 的原始家族 (UM:139) 中。（2003），Krafchak 等人(2005)在 TCF8 基因的最后一个外显子 c.2916_2917delTG (c.2916_2917delTG, NM_030751) 中检测到杂合 2-bp 缺失。预计这种移码突变会改变缺失下游的氨基酸，并在终止信号之前维持 13 个密码子的开放阅读框，从而消除最后一个锌指簇和酸性激活结构域的大部分。该突变存在于接受筛查的所有 13 名受影响家庭成员中。

.0002 角膜营养不良，后多形性，3
ZEB1 , 1350C-T
在患有后部多形性角膜营养不良 3 (PPCD3; 609141 )的家族中， Krafchak 等人(2005)在 TCF8 基因的外显子 7 中检测到 c.1350C-T 转变 (c.1350C-T, NM_030751)。预计该突变会导致同源结构域、第二个锌指簇和酸性激活结构域的消除。

.0003 角膜营养不良，福克斯内皮细胞，6
ZEB1 , ASN78THR
Riazuddin 等人在 2 名无关的晚发 Fuchs 内皮性角膜营养不良 6 (FECD6; 613270 )患者中进行了研究(2010)鉴定了ZEB1基因中 232A-G 转变的杂合性，导致进化保守残基处的 asn78 到 thr (N78T) 取代。体内互补测定表明 N78T 突变是低效型的。在 560 个不相关、种族匹配的对照或任何种族的 HapMap 样本中均未发现该突变。

.0004 角膜营养不良，福克斯内皮细胞，6
ZEB1、GLN840PRO
Riazuddin 等人在 2 名患有晚发 Fuchs 内皮性角膜营养不良 6 (FECD6; 613270 )的无关先证者中(2010)鉴定了ZEB1基因中 2519A-C 颠换的杂合性，导致在进化上保守的残基处发生 gln840 到 pro (Q840P) 的取代。体内互补测定表明 Q840P 突变会导致功能丧失。在 560 个不相关、种族匹配的对照或任何种族的 HapMap 样本中均未发现该突变。其中一名先证者来自一个大谱系，其中 7 名未受影响的成员中没有一人携带 840P，但该突变仅存在于 12 名受影响个体中的 7 人中。家谱中的全基因组扫描在染色体 9p24.1-p22.1 上发现了晚发 FECD 的另一个位点（参见 FECD7, 613271）。5 名同时携带 Q840P 突变和 9p 疾病遗传单倍型的个体中，年龄最大的 3 名具有严重的 FECD 表型，并且所有 3 名个体都接受了角膜移植；里亚祖丁等人(2010)表明，ZEB1或 9p 位点的突变足以导致疾病，并且这 2 个位点之间的遗传相互作用可能导致更严重的疾病形式。

Gupta 等人对来自印度北部的 82 名晚发 FECD 患者中的 1 名进行了研究(2015)鉴定了ZEB1基因中的 Q840P 突变。

.0005 角膜营养不良，福克斯内皮细胞，6
ZEB1 ,GLN640HIS
Lechner 等人在一名患有 Fuchs 内皮性角膜营养不良 (FECD6; 613270 )的女性中(2013)鉴定了ZEB1基因外显子7 中c.1920G-T 颠换（c.1920G-T，NM_030751.5）的杂合性，导致gln640 到his (Q640H) 取代。她的儿子和女儿都患有圆锥角膜，但没有 FECD 的证据，他们的突变也是杂合的，在 96 个对照、千人基因组计划或 ESP 数据库中都没有发现这种突变。对培养的患者角膜细胞进行的 RT-qPCR 分析显示，与对照相比， ZEB1的表达没有变化，但 α IV 型基底膜胶原蛋白基因（例如， COL4A1、120130 ）下调。

.0006 角膜营养不良，后多形性，3
ZEB1、SER750TER
Lechner 等人在来自英国的一个家庭中，其中 3 代有 6 名成员患有后部多形性角膜营养不良 (PPCD3；609141 ) (2013)鉴定了外显子 7 中 c.2249C-A 颠换 (c.2249C-A, NM_030751.5) 的杂合性，导致 ser750-to-ter (S750X) 取代和抑制结构域（第二个锌）的丢失指簇和酸性激活域。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 96 个对照或 dbSNP、1000 基因组计划或 ESP 数据库中未发现。

.0007 角膜营养不良，后多形性，3
ZEB1、MET1LEU
Fernandez-Gutierrez 等人在一位患有后部多形性角膜营养不良 (PPCD3; 609141 )的 64 岁女性中(2023)鉴定了 c.1A-C 颠换 (c.1A-C, NM_030751) 的杂合性，导致met1-to-leu (M1L) 取代。她未受影响的 36 岁儿子的生物显微镜检查和镜面显微镜检查结果正常，没有携带这种突变。