戊二酸尿症 III; GA3

• GA III
• 戊二酰辅酶A氧化酶缺乏症

▼ 说明

戊二酸尿症 III 的特征是戊二酸的孤立积聚。 它似乎是一种“非疾病”，因为它存在于健康个体中，并且与其他人的不一致症状相关（Marlaire 等人的总结，2014 年）。

▼ 临床特征

贝内特等人（1991） 描述了一名 1 岁女孩出现的一种明显“新”的过氧化物酶体疾病，该女孩无法生长，并且有纯合性 β 地中海贫血的血液学证据。 尿液中戊二酸含量异常提示诊断为戊二酸尿症。 排除了导致已知形式的戊二酸尿症的特定缺陷，发现的唯一异常是在培养的皮肤成纤维细胞中缺乏可检测到的过氧化物酶体戊二酰辅酶A氧化酶活性。 该患者是第一个被报道患有由过氧化物酶体而不是线粒体功能障碍引起的戊二酸尿症的患者。 涉及线粒体途径的戊二酸尿症有：I 型（GA1；231670）和 3 种 II 型（GA2；参见 231680）。 Bennett 等人报告的患者（1991）是远亲巴基斯坦父母的后代。 尿中戊二酸的排泄水平表明，通过过氧化物酶体途径的通量比通过线粒体途径的通量少得多。 赖氨酸负荷引起的戊二酸排泄升高表明赖氨酸是前体。

克纳尔等人（2002）报道了3例戊二酸尿症III儿童的临床和生化表型。 第一个患者是一名具有畸形特征和染色体缺失（6q26-qter 单体）的男孩，在常规代谢检查期间检测到持续性戊二酸尿症（500 mmol/mol 肌酐，正常值小于 10）。 第二个男孩患有急性胃肠炎和甲状腺功能亢进症，尿中戊二酸排泄量过高（1460 mmol/mol 肌酐）。 第三名患者是一名女孩，尿液中戊二酸持续升高（290 mmol/mol 肌酐），但没有明显疾病症状。 克纳尔等人（2002）排除了所有这些患者的戊二酸尿症 I、戊二酸尿症 II 和继发性戊二酸尿症。 在所有患者中加载前体氨基酸赖氨酸以及在第三例中加载哌可酸导致尿中戊二酸排泄增加，证明了戊二酸的内源性来源。 他们的推定诊断是戊二酸尿症 III，据报道是由过氧化物酶体戊二酰辅酶 A 氧化酶缺乏引起的缺陷。 克纳尔等人（2002）报告说，他们的案例证实了 Bennett 等人早期的假设（1991） 戊二酸尿症 III 与独特的表型无关。

谢尔曼等人（2008）报道，在对 1,223 名阿米什婴儿进行 GA I 筛查的过程中，他们发现 3 名健康儿童排出大量戊二酸，但 3-羟基戊二酸含量较低，与戊二酸尿症 III 的表型一致。 这些孩子没有接受任何治疗，并在随后的 15 年多的时间里保持健康。

▼ 分子遗传学

Sherman 等人在 3 名患有戊二酸尿症 III 的远亲阿米什儿童中使用 SNP 基因分型和自合性作图（2008） 在 7 号染色体上发现了一个 4.7 Mb 的共享区域。该区域包含 25 个基因，包括 C7ORF10，一个具有假定线粒体靶向序列和辅酶 A 转移酶结构域的开放解读码组。 C7ORF10 的直接测序显示，戊二酸排泄量升高的 3 名阿米什人是错义突变纯合子（R299W；609187.0001）。 谢尔曼等人（2008） 在 3 名非阿米什儿童中鉴定出 2 个无义突变（609187.0002-609187.0003），其中包括 Knerr 等人鉴定的患者（2002）和贝内特等人（1991）。 尽管 GA III 患者可能没有疾病表型，但 Sherman 等人（2008） 观察到尿中戊二酸与其衍生物 3-羟基戊二酸、戊二酰肉碱和戊二酰甘氨酸的摩尔比升高，表明戊二酰辅酶 A 的形成受损，并表明这些化合物中的一种而不是戊二酸本身导致了 GA I 的神经毒性（231670）。