STEAP3 金属还原酶; STEAP3

前列腺六跨膜上皮抗原 3
肿瘤抑制因子激活途径 6；TSAP6

HGNC 批准的基因符号：STEAP3

细胞遗传学位置：2q14.2 基因组坐标（GRCh38）：2:119,222,475-119,265,651（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Passer 等（2003）从汇集的组织 cDNA 文库中克隆了人类 STEAP3，他们将其称为 TSAP6。推导的 488 个氨基酸蛋白包含与氧化还原酶和脱氢酶相关的 N 末端基序以及 5 或 6 个跨膜结构域。人 TSAP6 与小鼠 Tsap6 具有 87% 的氨基酸同一性。对人体组织的 Northern 印迹分析检测到 4.3 kb 转录物在肝脏中高表达，在骨骼肌中表达较低。心脏、大脑、胎盘、肺、肾和胰腺几乎不表达 TSAP6。小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到主要在心脏、脾脏、肺、肝脏和骨骼肌中表达。小鼠和人类细胞系的蛋白质印迹分析检测到 TSAP6 的表观分子质量为 50 至 55 kD。

Lespagnol 等人使用蛋白质印迹分析（2008）在小鼠 NIH3T3 细胞中检测到 46 和 52 kD 的 Tsap6 蛋白，并表明较大的蛋白是糖基化的结果。小鼠胚胎成纤维细胞的共聚焦显微镜显示内源性 Tsap6 与跨高尔基体网络标记 Tgn38（TGOLN; 603062）共定位。Tsap6 的间断细胞质和质膜染色与转铁蛋白受体（TFRC; 190010）和 Eea1（605070）部分共定位，表明 Tsap6 在内体区室中表达。

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FISH、Passer 等人绘制的地图（2003）将 STEAP3 基因定位到染色体 2q14.2。他们将小鼠 Steap3 基因定位到 1 号染色体上。

▼ 基因功能

Passer 等人使用 Northern blot 分析（2003）发现 p53（TP53; 191170）上调小鼠和人类细胞系中的 TSAP6 表达。他们在小鼠 Tsap6 基因的第一个外显子上游发现了一个 p53 响应元件。TSAP6 反义 cDNA 降低了 p53 诱导的细胞凋亡水平，TSAP6 小干扰 RNA 抑制 TSAP6 过表达细胞的细胞凋亡。酵母 2 杂交分析、蛋白质下拉分析和免疫共沉淀分析表明，TSAP6 与促凋亡 BCL2（151430）相关蛋白 NIX（BNIP3; 605368）以及 G2/M 转变的负调节因子 MYT1 激酶（602474）相互作用。此外，TSAP6增强了细胞对凋亡的敏感性，并与NIX协同作用加剧了这种效应。细胞周期研究表明 TSAP6 可以增强 MYT1 活性。帕瑟等人。

组胺释放因子（TPT1；600763）是一种分泌蛋白，通过促进组胺的释放参与炎症反应。阿姆扎拉格等人（2004）发现TPT1的分泌通过孤立于内质网和高尔基体的非经典途径进行。他们确定 TSAP6 在几种蛋白质相互作用测定中与 TPT1 相互作用，并且这两种蛋白质在几种人类细胞系的质膜和细胞核周围共同分布到称为外泌体的小囊泡中。TSAP6 的过度表达增加了外泌体制剂中 TPT1 的水平，并持续增强了 TPT1 的分泌。阿姆扎拉格等人（2004）得出结论，TSAP6 在通过非经典途径的 TPT1 输出中发挥作用，并表明 TSAP6 可能在囊泡转移和分泌的调节中发挥一般作用。

▼ 分子遗传学

Grandchamp 等人在 3 名患有低色素小细胞性贫血和铁超载的同胞中（615234），其父母为非近亲巴基斯坦人所生（2011）分析了 7 个候选基因，并鉴定了 STEAP3 基因（C100X; 609671.0001）中无义突变的杂合性，该基因遗传自未受影响的父亲。mRNA水平的定量分析表明，父亲是杂合子，有1个无效等位基因和1个正常、高表达的等位基因，而未受影响的母亲有2个弱表达等位基因，每个受影响的后代都从父亲那里遗传了突变等位基因，从母亲那里遗传了1个弱表达等位基因。Grandchamp 等人使用高度连锁不平衡中的两个 3-prime 常见多态性作为标记，对 20 名对照个体血液中的 cDNA 进行定量测序（2011）证明了2。

▼ 动物模型

铁的还原是转铁蛋白（TF；190000）循环中的重要步骤，转铁蛋白循环是红细胞前体吸收铁的主要途径。红细胞获取铁的不足会导致低色素性小细胞性贫血。Ohgami 等人使用定位克隆策略（2005）鉴定出 Steap3 基因导致小鼠突变体 nm1054 缺铁性贫血。他们发现 Steap3 在造血组织中高表达，与转铁蛋白循环内体共定位，并促进转铁蛋白结合的铁的摄取。Steap3 的过度表达会刺激铁的还原，而缺乏 Steap3 的小鼠则缺乏红系铁还原酶活性。

莱斯帕尼奥尔等人（2008）生成了 Tsap6 -/- 小鼠，发现 Tsap6 -/- 脾细胞积累了 Tctp（TPT1）和 Tfrc。组织病理学分析显示，Tsap6 -/- 小鼠的脾脏增大，脾结构改变，网织红细胞和红细胞较小且形状异常，与小细胞性贫血一致。网织红细胞成熟分析显示 Tfrc 排出延迟和外泌体分泌减少。Tsap6 -/- 脾中 p53 介导的细胞凋亡的诱导减弱，但 p53 依赖性 p21（CDKN1A；116899）表达的诱导减弱。DNA 损伤激活 p53 后，与野生型对照相比，Tsap6 -/- 细胞表现出外泌体分泌显着减少，且不存在外泌体蛋白上调。莱斯帕尼奥尔等人。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 贫血、低色素性小细胞性、铁超载 2（1 个家族）
STEAP3、CYS100TER
Grandchamp 等人在 3 名患有低色素小细胞性贫血和铁超载的同胞中（615234），其父母为非近亲巴基斯坦人所生（2011）鉴定了 STEAP3 基因外显子 3 中 c.300C-A 转变的杂合性，导致 cys100 到 ter（C100X）取代。该突变遗传自未受影响的父亲，在未受影响的母亲或 200 条对照染色体中未发现。对所有 5 名家庭成员和 10 名对照者的血液 mRNA 进行的定量 RT-PCR 显示，3 名患者的 STEAP3 mRNA 水平显着降低，而父母双方的 STEAP3 mRNA 水平均与对照者中发现的低正常范围相对应。在经过处理以防止由于无义介导的 mRNA 衰减而降解的 B 淋巴细胞细胞系中，对包含突变核苷酸的 cDNA 片段进行定量测序表明，父亲的正常等位基因相对于突变等位基因的表达显着高于 3 个同胞。格兰尚普等人（2011）表明父亲是杂合子，有1个无效等位基因和1个正常、高表达的等位基因，而母亲有2个弱表达的等位基因，每个受影响的后代都从父亲那里继承了突变等位基因，从母亲那里继承了1个弱表达等位基因。母亲的两个等位基因的表达产生的 mRNA 量大致相当于父亲的单个正常等位基因的表达产物，这一事实支持了这一点。每个受影响的后代都从其父亲遗传了突变等位基因，并从其母亲遗传了 1 个弱表达等位基因。母亲的两个等位基因的表达产生的 mRNA 量大致相当于父亲的单个正常等位基因的表达产物，这一事实支持了这一点。每个受影响的后代都从其父亲遗传了突变等位基因，并从其母亲遗传了 1 个弱表达等位基因。母亲的两个等位基因的表达产生的 mRNA 量大致相当于父亲的单个正常等位基因的表达产物，这一事实支持了这一点。