转移 RNA、线粒体、赖氨酸; MTTK

• tRNA-LYS、线粒体

HGNC 批准的基因符号：MT-TK

▼ 正文

赖氨酸的线粒体 tRNA 由核苷酸 8295-8364 编码。

乔敏等人（1994） 证明了使用人类血小板作为线粒体供体来重建无核苷酸 DNA 细胞的可行性。该方法适用于几名正常人和一名 MERRF 患者（545000） 的血小板。与正常个体相比，来自 MERRF 患者的转化体在呼吸能力恢复方面观察到更大的变异性；研究发现，这与 MERRF 综合征相关的线粒体 tRNA（lys） 突变的存在和数量有关。考虑到某些注意事项，该方法应该是研究神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病或帕金森病）或衰老过程中呼吸链缺陷的有用方法。

动质体原生动物，包括利什曼原虫，已经进化出专门的系统，用于将核编码的 tRNA 输入线粒体。马哈塔等人（2006） 发现利什曼原虫 RNA 输入复合物可以通过 Caveolin-1（601047） 依赖性途径进入人类细胞，诱导内源性胞质 tRNA（包括 tRNA-lys）的输入，并恢复携带突变线粒体 MTTK 基因的细胞杂种的线粒体功能。马哈塔等人（2006） 提出使用蛋白质复合物调节线粒体功能可能有助于治疗线粒体 tRNA 相关的神经肌病。

线粒体 DNA 的重组已在植物、真菌、原生生物、肌肉和鱼类中得到描述（Rokas 等，2003）。然而，在人类中，线粒体 DNA 重组被认为不会发生（Pakendorf 和 Stoneking，2005）。克雷茨伯格等人（2004） 提供了线粒体基因组双亲遗传个体骨骼肌中线粒体 DNA 重组的第一个实验证据。此外，在来自具有多重异质性的个体（在线粒体基因组中超过 1 个基因座上携带野生型和突变等位基因的混合物）的一组骨骼肌样本中，Zsurka 等人（2005） 能够证明重组 mtDNA 分子的频繁存在。祖尔卡等人（2007） 提出了 2 个双异质家族的实验数据，强烈表明重组 mtDNA 分子可以遗传。

Zsurka 等人研究的其中一个家庭（2007），A8344G（590060.0001） 和 A16182C 突变包括一名 14 岁男孩，患有 MERRF 综合征（545000） 和他的妹妹，29 ，偶尔癫痫发作。他们的父母（以及母亲的妹妹）没有症状。第二个携带 A3243G（590050.0001） 和 G16428A 突变的家庭包括一名男性，29 ，诊断为系统性 MELAS 综合征（540000）；他44岁的姨妈和她12岁的女儿也受到影响。在来自 A8344G/A16182C 双异质家族的不同组织样本中，Zsurka 等人（2007） 观察到（1） 2 个异质突变的所有 4 个等位基因组合都存在于该家族中，尽管如预期的那样，分布显示个体之间存在显着差异；（2） 两个家族成员携带双突变（可能是重组）等位基因组合；（3）来自一个个体的成纤维细胞样本中存在大量可能的重组基因型以及所有其他可能的等位基因组合。A16182C 突变位于 mtDNA 的非编码 D 环区域。在第二个家庭中，Zsurka 等人（2007） 除了致病性 A3243G MELAS 突变（590050.0001） 之外，还发现了异质状态下罕见的 G16428A D 环突变。在家庭成员的各种组织中观察到了广泛的 3243G 突变负荷。相比之下，突变体 16428A 等位基因在大多数样本中接近同质性；只有患者的肌肉含有高度的野生型 16428G 等位基因。在所有研究的样本中，Zsurka 等人（2007） 发现 G16428A 的两个等位基因与 A3243G 的两个等位基因以可比较的比例组合存在（四质体）。因此，该家族证明：（1） 2 个异质突变的所有 4 个等位基因组合均存在于 2 个家族成员中，并且（2） 较稀有的 16428G 等位基因的比例在等位基因 3243A 和 3243G 之间是平衡的。祖尔卡等人（2007） 得出结论，人类 mtDNA 的重组不仅限于体细胞组织；相反，重组线粒体DNA分子可以通过种系遗传。这一特征可以解释母系谱系中某些等位基因组合的存在，而这些组合不能从突变事件的简单顺序中推断出来。因此，

▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：

.0001 MERRF 综合征
LEIGH 综合征，包括
帕金森病、线粒体，包括
MTTK、8344A-G
Shoffner 等人在 MERRF 综合征（545000） 患者中（1990）和米田等人（1990） 鉴定了核苷酸 8344 处的 A 到 G 转变，该转变改变了 tRNA（lys） 基因（MTTK） 中的保守核苷酸，并且是异质的。在 3 个患有该疾病的孤立家系中发现了这种突变，而 75 个对照组则没有这种突变。每天 300 毫克 CoQ 治疗可显着改善表型。Berkovic 等人也报道了相同的突变（1991），塞贝尔等人（1991），施等人（1991），Tanno 等人（1991）和泽维亚尼等人（1991）。Noer 等人在所有 3 名 MERRF 综合征患者中（1991） 发现 tRNA-lys 基因中核苷酸 8344 的 A 到 G 取代。有证据表明这些突变是在这些患者中孤立发生的。布莱特等人（1992） 研究了 4 名肌阵挛性癫痫和参差不齐的红纤维患者骨骼肌中 8344 位携带 A-to-G 突变的突变体 mtDNA 的分布和表达。所有患者肌肉样本中突变基因组的比例大于总线粒体DNA的80%，并且与细胞色素c氧化酶活性降低相关。从同一肌肉中的卫星细胞群克隆而来的绝大多数成肌细胞对于突变来说是同质的。在同质突变成肌细胞克隆中，所有 mtDNA 编码基因的翻译均受到严重抑制，但在异质或野生型克隆中则不然。大约 15% 的野生型 mtDNA 将翻译和 COX 活性恢复到接近正常的水平。结果表明，A-G 取代在功能上是一种隐性突变，可以通过细胞器内互补来挽救。复合物 I 和 VI 亚基的蛋白质比复合物 V 亚基受到的影响更大，并且与蛋白质大小和赖氨酸残基数量存在粗略相关性。Suomalainen 等人在 MERRF 家族的 9 名受影响成员中（1993） 表明突变的核苷酸 8344 占白细胞中总 mtDNA 的 9% 至 72%。他们利用固相小测序技术，除了识别 A8344G 突变之外，还可以在同一测定中同时测定一份血液样本中突变 mtDNA 的相对量。并且与蛋白质大小和赖氨酸残基的数量存在粗略的相关性。Suomalainen 等人在 MERRF 家族的 9 名受影响成员中（1993） 表明突变的核苷酸 8344 占白细胞中总 mtDNA 的 9% 至 72%。他们利用固相小测序技术，除了识别 A8344G 突变之外，还可以在同一测定中同时测定一份血液样本中突变 mtDNA 的相对量。并且与蛋白质大小和赖氨酸残基的数量存在粗略的相关性。Suomalainen 等人在 MERRF 家族的 9 名受影响成员中（1993） 表明突变的核苷酸 8344 占白细胞中总 mtDNA 的 9% 至 72%。他们利用固相小测序技术，除了识别 A8344G 突变之外，还可以在同一测定中同时测定一份血液样本中突变 mtDNA 的相对量。

勒特里特等人（1992） 研究了 8344 突变引起的 MERRF 患者的 6 个组织。在所有部位均观察到异质性：小脑、大脑、胰腺、肝脏、肌肉和心脏。因此，突变的线粒体群体一定在 3 个初级胚胎层形成之前就已经存在。该患者没有中枢神经系统疾病家族史。勒特里特等人（1992） 发现 mtDNA 异质性程度与特定器官相关的临床症状之间缺乏相关性，并表明这表明存在改变 8344 突变表型表达的组织特异性核因子。也许不是特定的核因子，只是组织对所涉及的呼吸链特定元件的需求存在差异。

Shoffner 和 Wallace（1992） 估计 MTTK*MERRF8334 突变占 MERRF 病例的 80% 至 90%。

佩尼森-贝斯尼尔等人（1992） 描述了一个具有 MERRF 且点突变位于 8344 的家族。该突变存在于所有母系中，突变线粒体基因组百分比的变化范围相对较窄，但以一组异卵双胞胎为代表的例外；一种在临床上受到影响，并在血细胞中显示出高比例的突变线粒体DNA，而另一种则无症状，在血液和皮肤中显示出极少量的突变线粒体DNA。这表明线粒体在卵子发生的早期阶段就被分离。Silvestri 等人在一项针对 150 名患者的研究中发现，其中大多数患有或疑似患有线粒体疾病（1993） 发现 8344 位 A 到 G 的转变与 MERRF 综合征之间存在高度相关性，但他们还表明，这种突变可能与其他表型相关，包括 Leigh 综合征（256000）、肌阵挛或伴有躯干脂肪瘤的肌病以及近端肌病。此外，4 名典型 MERRF 患者不存在 8344 突变，这表明 MTTK 基因或线粒体基因组其他位置的其他突变可以产生相同的表型。哈曼斯等人（1993） 研究了 7 名具有 A8344-to-G 突变的患者及其亲属。在 1 个家族中，推断该突变存在于 4 代中。指示病例显示了 MERRF 的核心临床特征，即肌阵挛、共济失调和癫痫发作。除其他特征外，还观察到进行性外眼肌麻痹、Leigh 综合征和中风样发作，这些是线粒体肌病中公认的特征，但该基因型的新表现。使用寡核苷酸杂交技术对突变线粒体DNA的比例进行分析表明，有症状病例血液中突变线粒体DNA的比例明显高于无症状病例。此外，血液中突变线粒体DNA的比例与发病年龄和通过简单量表评估的临床严重程度相关。在一个居住在台湾的华人家庭中，方等人（1994） 描述了 6 人中由 A8344-to-G 突变引起的 MERRF，其中包括祖母、2 个兄弟姐妹和 3 个孙子。5例可见活动性肌阵挛；身材矮小、肌肉无力、智力低下4；2 乳酸性酸中毒、听力障碍和共济失调；1. 2 名受影响同胞的肌肉活检显示，有参差不齐的红色纤维和丰富的肌膜下线粒体，并伴有晶状内含物。使用寡核苷酸杂交技术表明，有症状病例的血液中突变线粒体DNA的比例明显高于无症状病例。此外，血液中突变线粒体DNA的比例与发病年龄和通过简单量表评估的临床严重程度相关。在一个居住在台湾的华人家庭中，方等人（1994） 描述了 6 人中由 A8344-to-G 突变引起的 MERRF，其中包括祖母、2 个兄弟姐妹和 3 个孙子。5例可见活动性肌阵挛；身材矮小、肌肉无力、智力低下4；2 乳酸性酸中毒、听力障碍和共济失调；1. 2 名受影响同胞的肌肉活检显示，有参差不齐的红色纤维和丰富的肌膜下线粒体，并伴有晶状内含物。使用寡核苷酸杂交技术表明，有症状病例的血液中突变线粒体DNA的比例明显高于无症状病例。此外，血液中突变线粒体DNA的比例与发病年龄和通过简单量表评估的临床严重程度相关。在一个居住在台湾的华人家庭中，方等人（1994） 描述了 6 人中由 A8344-to-G 突变引起的 MERRF，其中包括祖母、2 个兄弟姐妹和 3 个孙子。5例可见活动性肌阵挛；身材矮小、肌肉无力、智力低下4；2 乳酸性酸中毒、听力障碍和共济失调；1. 2 名受影响同胞的肌肉活检显示，有参差不齐的红色纤维和丰富的肌膜下线粒体，并伴有晶状内含物。表明有症状病例血液中突变线粒体DNA的比例显着高于无症状病例。此外，血液中突变线粒体DNA的比例与发病年龄和通过简单量表评估的临床严重程度相关。在一个居住在台湾的华人家庭中，方等人（1994） 描述了 6 人中由 A8344-to-G 突变引起的 MERRF，其中包括祖母、2 个兄弟姐妹和 3 个孙子。5例可见活动性肌阵挛；身材矮小、肌肉无力、智力低下4；2 乳酸性酸中毒、听力障碍和共济失调；1. 2 名受影响同胞的肌肉活检显示，有参差不齐的红色纤维和丰富的肌膜下线粒体，并伴有晶状内含物。表明有症状病例血液中突变线粒体DNA的比例显着高于无症状病例。此外，血液中突变线粒体DNA的比例与发病年龄和通过简单量表评估的临床严重程度相关。在一个居住在台湾的华人家庭中，方等人（1994） 描述了 6 人中由 A8344-to-G 突变引起的 MERRF，其中包括祖母、2 个兄弟姐妹和 3 个孙子。5例可见活动性肌阵挛；身材矮小、肌肉无力、智力低下4；2 乳酸性酸中毒、听力障碍和共济失调；1. 2 名受影响同胞的肌肉活检显示，有参差不齐的红色纤维和丰富的肌膜下线粒体，并伴有晶状内含物。血液中突变线粒体DNA的比例与通过简单量表评估的疾病发病年龄和临床严重程度相关。在一个居住在台湾的华人家庭中，方等人（1994） 描述了 6 人中由 A8344-to-G 突变引起的 MERRF，其中包括祖母、2 个兄弟姐妹和 3 个孙子。5例可见活动性肌阵挛；身材矮小、肌肉无力、智力低下4；2 乳酸性酸中毒、听力障碍和共济失调；1. 2 名受影响同胞的肌肉活检显示，有参差不齐的红色纤维和丰富的肌膜下线粒体，并伴有晶状内含物。血液中突变线粒体DNA的比例与通过简单量表评估的疾病发病年龄和临床严重程度相关。在一个居住在台湾的华人家庭中，方等人（1994） 描述了 6 人中由 A8344-to-G 突变引起的 MERRF，其中包括祖母、2 个兄弟姐妹和 3 个孙子。5例可见活动性肌阵挛；身材矮小、肌肉无力、智力低下4；2 乳酸性酸中毒、听力障碍和共济失调；1. 2 名受影响同胞的肌肉活检显示，有参差不齐的红色纤维和丰富的肌膜下线粒体，并伴有晶状内含物。包括祖母、2 个兄弟姐妹和 3 个孙子。5例可见活动性肌阵挛；身材矮小、肌肉无力、智力低下4；2 乳酸性酸中毒、听力障碍和共济失调；1. 2 名受影响同胞的肌肉活检显示，有参差不齐的红色纤维和丰富的肌膜下线粒体，并伴有晶状内含物。包括祖母、2 个兄弟姐妹和 3 个孙子。5例可见活动性肌阵挛；身材矮小、肌肉无力、智力低下4；2 乳酸性酸中毒、听力障碍和共济失调；1. 2 名受影响同胞的肌肉活检显示，有参差不齐的红色纤维和丰富的肌膜下线粒体，并伴有晶状内含物。

恩里克斯等人（1995） 通过比较用突变型 MTTK 基因或野生型 MTTK 转化的无 mtDNA 的细胞，研究了 A8344G 突变的致病机制。在突变细胞中发现每个细胞的特异性 tRNA-lys 氨酰化能力降低了 50-60%。此外，多项证据表明，MERRF 突变携带细胞中严重的蛋白质合成障碍是由于每个或每个赖氨酸密码子附近的翻译过早终止所致，而氨酰化 tRNA-lys 的缺乏是造成这种现象的最可能原因。

博纳等人（2000） 使用结合 tRNA 氧化和环化的测定得出了相互矛盾的结果。作者确定了 MELAS 综合征（540000） 和 MERRF 综合征患者组织样本中突变型和野生型 tRNA 氨酰化的相对数量和状态。在线粒体 tRNALeu（UUR） 基因（590050） 中携带 3243A-G 取代的 MELAS 患者的大多数活检中，突变 tRNA 在加工和/或氨酰化 tRNA 中代表性不足。相比之下，在带有 8344A-G 取代的 MERRF 患者的活检中，突变 tRNA 的相对丰度和氨酰化均未受到影响。作者得出的结论是，虽然 3243A-G 突变可能通过减少氨酰化 tRNALeu 的量来促进 MELAS 的发病机制，

Shoffner 等人首先证明了线粒体 DNA 的特定突变（1990）；这是 MTTK 基因的错义突变。8344 号核苷酸处的 A 至 G 突变占 MERRF 病例的 80% 至 90%（Shoffner 和 Wallace，1992）。从生化角度来看，这种突变在呼吸链的酶复合物中产生了多种缺陷，这与所有 mtDNA 编码基因的翻译缺陷一致。乔敏等人（1991） 表明，将携带突变的 mtDNA 转移到缺乏自身线粒体 DNA 的人类细胞系中，会导致受体细胞中线粒体翻译的严重缺陷，而与核背景无关，这意味着 tRNA 突变本身足以引起疾病。有关 MERRF 综合征（与参差不齐的红色纤维相关的肌阵挛癫痫）的讨论，请参阅 545000。

Rahman 等人在一项针对来自 56 个家系的 67 例被标记为 Leigh 综合征的澳大利亚病例的研究中，其中 35 例具有明确的诊断，32 例具有一些非典型特征（1996） 鉴定了 11 名患有线粒体 DNA 点突变的患者。MTATP6 基因中有两个突变（8993T-G，516060.0001；8993T-C，516060.0002），其中一个是 MTTK 基因中常见的 MERRF 突变（8344A-G）。

Chomyn（1998） 通过研究编码线粒体赖氨酰-tRNA 的基因中的 8344A-G 突变，回顾了对人类线粒体功能和遗传学的新见解。

霍姆等人（1993） 报道了一名女性颈部和肩部患有多发性对称性脂肪瘤（MSL；参见 151800），这与 MTTK 基因（590060.0001） 中的异质性 c.8344A-G 突变有关。她的儿子也携带这种突变，患有 MERRF 综合征；母亲没有 MERRF 综合征的迹象。在该女性培养的皮肤成纤维细胞、淋巴细胞、正常脂肪组织和肌肉中，突变 mtDNA 的比例在 62% 到 80% 之间，而脂肪瘤中突变 mtDNA 的比例在 90% 到 94% 之间。脂肪瘤的超微结构检查显示一些脂肪细胞中存在大量线粒体和电子致密内含物。霍姆等人（1993） 得出结论，突变可能直接或间接扰乱脂肪细胞的成熟过程，增加脂肪瘤形成的风险。

加梅兹等人（1998） 在 MSL 家族的 6 名成员中发现了 MTTK 基因中的异质性 c.8344A-G 突变。这名 36 岁女性先证者有与周围多发性神经病、感觉神经减退以及颈部和上躯干对称汇合性大脂肪瘤相关的进行性肌无力病史。她出现构音障碍、吞咽困难和上睑下垂，提示中风，随后出现乳酸性酸中毒并伴有多器官衰竭。先证者的肌肉活检显示出参差不齐的红色纤维和 COX 阴性纤维。脂肪瘤中突变线粒体DNA的比例高于肌肉和血液中。5 名母系亲属患有多发性对称性脂肪增多症，但没有神经肌肉受累；只有先证者受影响的母亲有听力损失。

霍瓦斯等人（2007） 报道了一名 66 岁德国男性，携带 8344A-G 突变，有 8 年帕金森病史（556500）。症状包括运动迟缓、静止性震颤和不对称强直。他还患有近端肌肉无力、反射减退、远端感觉减弱和双侧听力丧失。血清肌酸激酶升高。他对左旋多巴表现出良好的反应。骨骼肌活检显示参差不齐的红色纤维、纤维大小可变、细胞核居中、以及萎缩和坏死的纤维。一些呼吸链酶略有下降。8344A-G突变在肌肉中是同质的，在白细胞中是同质的，80%是同质的。一位从 10 岁起就患有渐进性听力损失的兄弟，血液中存在 70% 的异质性。

比安切里等人（2010） 在一名患有严重空洞性脑白质病的儿童中发现了 8344A-G 突变。该婴儿患有先天性白内障，但发育正常，直到 17 个月大时才出现精神运动和神经系统退化。症状包括眼球震颤、烦躁、肌张力亢进、足底伸肌反应以及吞咽和进食困难。脑部 MRS 显示乳酸增加；肌肉活检显示红色纤维参差不齐，线粒体复合物 I+III 和 II+III 活性降低（约 30% 残留活性）。患者组织显示出高水平的突变线粒体 DNA，而在母亲的组织中未检测到。比安切里等人（2010） 注意到该患者不寻常的早期表现，并强调了脑成像的特征性囊性变性模式，这提示线粒体疾病。

使用突变体和对照细胞杂种，Yen 等人（2016） 发现 MTTK 中的 8344A-G 突变抑制了 COQ5（616359） 的成熟，并破坏了含有 COQ5 的线粒体蛋白复合物，同时减少了线粒体膜电位、耗氧量和 ATP 产生。

.0002 MERRF 综合征
MERRF/MELAS 重叠综合征
MTTK，8356T-C
Silvestri 等人在 5 名 MERRF（545000） 名不具有 8344A-G 突变的患者中，有 1 名患者出现了 8344A-G 突变（1992） 鉴定了 MTTK 基因中的 8356T-C 转变。该患者是一名 36 岁女性，有肌阵挛性癫痫、全身性癫痫、共济失调、肌病和听力损失病史，从 30 岁开始。实验室研究显示血清肌酸激酶和乳酸性酸中毒中度增加。肌肉活检显示丰富的参差不齐的红色纤维。家族史提示母系遗传：患者的母亲和她的 2 个姐妹中的 1 个有类似的症状，此外还有甲状腺功能亢进的特征；肌肉活检显示两者都有参差不齐的红色纤维。他们分别于52岁和25岁时去世。另一位姐妹有听力损失，但拒绝检查。两名舅舅受到中度影响；1 人出现癫痫发作，另一人出现听力损失。该突变破坏了 T-psi-C 项目中高度保守的碱基对（转移 RNA 具有 4 个主臂的三叶草构型。其中三个臂由碱基配对的茎和不配对的环组成。反密码子臂之所以如此命名，是因为它在环的中心包含反密码子三联体，D 臂因其碱基二氢尿苷的含量而命名，而 T-psi-C 臂则因存在核苷酸三联体而命名，其中 psi 代表假尿苷，tRNA 中不常见的碱基之一。）突变体 m tDNA 群体在肌肉中基本上是同质的，但在血液中是异质的（47%）。在 20 名患有其他线粒体疾病的患者或 25 名对照者中未发现该突变。该突变破坏了 T-psi-C 项目中高度保守的碱基对（转移RNA具有四叶草构型，有4个主要臂。其中三个臂由碱基配对的茎和不配对的环组成。反密码子臂之所以如此命名，是因为它在环的中心包含反密码子三联体，D臂因其碱基二氢尿苷的含量而命名，T-psi-C臂因存在三联体核苷酸而命名，其中psi代表假尿苷，tRNA中不寻常的碱基之一。）突变体m tDNA 群体在肌肉中基本上是同质的，但在血液中是异质的（47%）。在 20 名患有其他线粒体疾病的患者或 25 名对照者中未发现该突变。该突变破坏了 T-psi-C 项目中高度保守的碱基对（转移 RNA 具有 4 个主臂的三叶草构型。其中三个臂由碱基配对的茎和不配对的环组成。反密码子臂之所以如此命名，是因为它在环的中心包含反密码子三联体，D 臂因其碱基二氢尿苷的含量而命名，而 T-psi-C 臂则因存在核苷酸三联体而命名，其中 psi 代表假尿苷，tRNA 中不常见的碱基之一。）突变体 m tDNA 群体在肌肉中基本上是同质的，但在血液中是异质的（47%）。在 20 名患有其他线粒体疾病的患者或 25 名对照者中未发现该突变。其中三个臂由碱基配对的茎和不配对的环组成。反密码子臂之所以如此命名，是因为它在环的中心含有反密码子三联体，D 臂因其碱基二氢尿苷的含量而得名，而 T-psi-C 臂则因存在核苷酸三联体而得名，其中 psi 代表假尿苷，tRNA 中不常见的碱基之一。）突变体 mtDNA 群体在肌肉中基本上是同质的，但在血液中是异质的（47%）。在 20 名患有其他线粒体疾病的患者或 25 名对照者中未发现该突变。其中三个臂由碱基配对的茎和不配对的环组成。反密码子臂之所以如此命名，是因为它在环的中心含有反密码子三联体，D 臂因其碱基二氢尿苷的含量而得名，而 T-psi-C 臂则因存在核苷酸三联体而得名，其中 psi 代表假尿苷，tRNA 中不常见的碱基之一。）突变体 mtDNA 群体在肌肉中基本上是同质的，但在血液中是异质的（47%）。在 20 名患有其他线粒体疾病的患者或 25 名对照者中未发现该突变。T-psi-C 臂因存在核苷酸三联体而得名，其中 psi 代表假尿苷，是 tRNA 中不常见的碱基之一。）突变体 mtDNA 群体在肌肉中基本上是同质的，但在血液中是异质的（47%）。在 20 名患有其他线粒体疾病的患者或 25 名对照者中未发现该突变。T-psi-C 臂因存在核苷酸三联体而得名，其中 psi 代表假尿苷，是 tRNA 中不常见的碱基之一。）突变体 mtDNA 群体在肌肉中基本上是同质的，但在血液中是异质的（47%）。在 20 名患有其他线粒体疾病的患者或 25 名对照者中未发现该突变。

泽维亚尼等人（1993） 描述了一个撒丁岛家族 3 代的几位成员的 mtDNA 点突变，该家族患有母系遗传综合征，其特征是 MERRF 和 MELAS（540000）。在核苷酸 8356 处鉴定出单个异质性 T 到 C 的转变。突变发生在与 T-psi-C 茎相对应的 tRNA-lys 基因区域。肌肉中突变线粒体DNA的相对数量与临床表现的严重程度相关。临床特征包括肌阵挛性癫痫、神经性耳聋、共济失调和中风样发作。

中村等人（2010）报道了一个家族，其中 4 名成员在 MTTL1 基因（590050.0001） 中同时携带 8356T-C 突变和 3243A-G 突变，这通常与 MELAS 综合征相关。女性先证者和她的表弟患有 MERRF，已故的阿姨患有 MERRF/MELAS 重叠综合征，先证者的母亲没有症状。遗传分析显示，先证者及其表弟的血液中存在双突变异质性，但在她无症状的母亲中，双突变水平较低。先证者及其已故姑妈的肌肉组织中，3243A-G突变比例高于血液，8356T-C突变为同质性。中村等人（2010） 假设受影响个体的表型始于 MERRF，并在以后的生活中演变为 MELAS。

.0003 心肌病和耳聋
MTTK，8363G-A
桑托雷利等人（1996） 描述了 2 个不相关家族的 tRNA（lys） mtDNA 基因中核苷酸 8363 的新 G 到 A 突变，这些家族患有包括脑肌病、感音神经性听力损失和肥厚性心肌病在内的综合征。先证者的肌肉活检显示线粒体增殖和电子传递链复合物 I、III 和 IV 的部分缺陷。8363G-A 突变在先证者的肌肉样本中非常丰富（超过 95%），而在 18 名母系亲属的血液中则较少（平均 81.3% +/- 8.5%）。单肌纤维分析显示，细胞色素 c 氧化酶阴性纤维中的突变基因组水平显着高于细胞色素 c 氧化酶阳性纤维中的突变基因组。第一家庭的先证者是一名16岁的西班牙裔男子，8岁时发育正常，当他出现心力衰竭和认知衰退时。他17岁时去世。第二个家庭的先证者是一位 44 岁的非裔美国女性，她一直健康到 35 ，当时她第一次发现进行性听力损失。37岁时，她出现言语不清、步态困难、腿部疼痛和沉重，以及轻微运动后呼吸急促。体检发现“马圈”脂肪瘤，并且脂肪组织增多，分布在胸部和腹部侧面的皱褶处。大腿显得瘦，但小腿却呈现出双侧小腿轻度肥大。37岁时，她出现言语不清、步态困难、腿部疼痛和沉重，以及轻微运动后呼吸急促。体检发现“马圈”脂肪瘤，并且脂肪组织增多，分布在胸部和腹部侧面的皱褶处。大腿显得瘦，但小腿却呈现出双侧小腿轻度肥大。37岁时，她出现言语不清、步态困难、腿部疼痛和沉重，以及轻微运动后呼吸急促。体检发现“马圈”脂肪瘤，并且脂肪组织增多，分布在胸部和腹部侧面的皱褶处。大腿显得瘦，但小腿却呈现出双侧小腿轻度肥大。

.0004 线粒体神经胃肠脑肌病综合征
MTTK，8313G-A
维尔马等人（1997） 描述了一名男孩的一种新的线粒体 8313G-A 突变，该男孩最初有明显的胃肠道症状，随后出现进行性脑神经病。直到 3 岁时，他的发育一直正常，当时他出现了厌食、阵发性呕吐、间歇性腹痛伴腹胀和腹泻。尽管尝试了空肠管喂养以及后来的胃造口术，但间歇性假性梗阻性胃肠道症状和生长发育迟缓仍然持续存在。7岁时，他出现全身强直阵挛性癫痫发作，随后不久出现频繁的肌阵挛性抽搐和进行性精神退化。脑电图显示多灶性棘波和慢波放电。8 岁至 10 岁之间，在进行性精神退化和持续性肠道症状的同时，他出现了小脑性共济失调、周围神经病变、神经性耳聋和视网膜色素变化。血浆乳酸升高，肌肉活检显示参差不齐的红色纤维缺乏细胞色素c氧化酶活性，呼吸链酶复合物水平降低。在包含 MTTK 基因的线粒体染色体片段中发现了一个独特的 SSCP，对该片段的直接测序揭示了在 8313 位进化上保守的核苷酸处存在 G 到 A 的转变。8313G-A 转变在患者的肌肉和成纤维细胞中是异质性的，但在其母系亲属的白细胞和血小板中不存在。

.0005 糖尿病和耳聋，母系遗传
MTTK，8296A-G
龟冈等人（1998） 筛选了 10 名临床特征提示线粒体 DNA 突变的糖尿病患者，并在 MTTK 基因第 8296 位上发现了腺嘌呤到鸟嘌呤点突变。此后，他们筛选了 1,216 名糖尿病受试者、44 名感音神经性耳聋患者和 300 名非糖尿病对照受试者是否存在这种突变。他们在 11 名（0.90%）无关糖尿病受试者、1 名（2.3%）耳聋患者和非糖尿病对照受试者中发现了突变。12 名受试者中有 7 名表现出母系遗传。12 位先证者中有 7 位出现耳聋（MIDD；520000）。四个家族谱系显示糖尿病的母系遗传超过 2 或 3 代。因此，携带 8296A-G 突变的受试者可能会患上糖尿病，并且该突变可能是约 1% 的糖尿病病例的原因。

.0006 进行性外眼肌麻痹伴肌阵挛
MTTK，8342G-A
Tiranti 等人（1999） 描述了一位患者，他从 10 岁起就患有眼球运动障碍，并在 16 岁时出现上睑下垂、近端无力和进行性疲劳。35 岁时，她出现了严重的肌阵挛性抽搐、头部和远端震颤。肌肉活检显示细胞色素 c 氧化酶阴性纤维的比例很高，但没有破碎的红色纤维。线粒体转移RNA（lys）基因中发现异质突变（8342G-A）。大约 80% 的肌肉线粒体 DNA 带有该突变，而先证者及其母亲、女儿和姨妈的淋巴细胞 DNA 中不存在该突变。

.0007 MERRF 综合征
MTTK，8361G-A
在一名患有 MERRF 综合征（545000） 的男孩中，Rossmanith 等人（2003） 鉴定了 MTTK 基因中的 8361G-A 转变，该转变破坏了所编码的 tRNA-lys 的氨酰基受体茎中的保守碱基配对相互作用。该患者的突变具有异质性，骨骼肌负荷为 82%。发病年龄为 6 ，尽管他出现了 MERRF 的大部分典型临床特征，但他没有乳酸性酸中毒，并且呼吸链活动接近正常。