肌钙蛋白 T1，骨骼，慢性; TNNT1
- 肌钙蛋白T
HGNC 批准的基因符号：TNNT1
细胞遗传学位置：19q13.42 基因组坐标（GRCh38）：19:55,132,697-55,149,331（来自 NCBI）
▼ 描述
TNNT1 基因编码慢骨骼肌肌钙蛋白。肌节是肌肉（包括心肌）中的收缩元件，由 7 种主要蛋白质和几种次要蛋白质组成，组织成细丝和粗丝。每个原肌球蛋白二聚体（TPM1，191010；TPM2，190990）与 7 个肌节蛋白相互作用，并与肌钙蛋白复合物相关。每个复合物由 3 种肌钙蛋白（T、C 和 I）各 1 个分子组成。这种原肌球蛋白-肌钙蛋白复合物负责收缩装置的钙敏感性（Nadal-Ginard 和 Mahdavi，1989），因此在将骨骼肌的兴奋与收缩联系起来方面发挥着重要作用。
▼ 克隆和表达
Samson 等人（1994） 得出结论，人类慢骨骼肌钙蛋白-T mRNA 有 4 种亚型，这些亚型可能是单个基因的组合选择性剪接的结果。
通过对成人骨骼肌总 RNA 进行 PCR，Barton 等人（1999） 克隆了全长 TNNT1 并鉴定了 3 个较短的剪接变体。全长蛋白质含有278个氨基酸。Northern 印迹分析在成人骨骼肌中检测到 TNNT1 表达，但在成人心脏和肝脏或胎儿心脏中未检测到。
▼ 基因结构
Barton 等人（1999） 确定 TNNT1 基因包含 14 个外显子，跨度超过 16 kb。第一个外显子是非编码的。
▼ 测绘
Samson 等人的地图（1990） 使用一组体细胞杂交体和一个 cDNA 克隆作为探针，将肌钙蛋白 T 的慢速骨骼亚型（TNNT1） 分配到染色体 19q13.3-q13.4。
诺维利等人（1991, 1992） 通过显示保留 19 号染色体的杂交体中存在特定的 PCR 产物，证实了 TNNT1 基因分配给人类 19 号染色体。肌钙蛋白-I 的心脏亚型（TNNI3; 191044） 定位到同一区域。
萨姆森等人（1991） 通过分析包含 19 号染色体不同部分的 7 个体细胞杂交体，实现了 19q13.2-qter 区域的区域分配。他们通过在家族连锁研究中发现专性重组事件，排除了 TNNT1 作为强直性肌营养不良（DM1; 160900） 的候选基因。
萨姆森等人（1992） 通过体细胞杂交和荧光原位杂交研究，将 TNNT1 基因定位到染色体 19q13.4。
巴顿等人（1999）确定TNNI3基因和TNNT1基因头尾相连，TNNI3基因位于TNNT1基因外显子1上游2.6kb处。
▼ 分子遗传学
在患有线状肌病的阿米什患者中，对应到染色体 19q13（NEM5; 605355），Johnston 等人（2000） 鉴定了 TNNT1 基因中无义突变的纯合性（E180X; 191041.0001）。
▼ 动物模型
Fox 等人（2018）描述了两种 Tnnt1 缺陷小鼠模型的肌肉特征：靶向基因敲除（Tnnt1 -/-） 模型和位点特异性敲入（Tnnt1 c.505G-T） 模型。在两种小鼠模型中，股方肌组织均显示 Tnnt1 缺失、小 1 型肌纤维萎缩/减退、快速 2 型肌纤维肥大以及线状杆的存在。两种模型还显示比目鱼肌的肌肉力量产生和运动恢复受损。
▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：
.0001 线状肌病 5
TNNT1、GLU180TER
在患有阿米什线状肌病（NEM5；605355）的受影响个体中，Johnston 等人（2000） 在 TNNT1 基因的外显子 11 中发现了 579G-T 颠换，导致氨基酸 180（E180X） 处出现终止密码子并丢失 83 个 C 末端残基。约翰斯顿等人（2000） 治疗或获得了来自 33 个阿米什核心家庭的 71 名患有这种线状肌病的婴儿和幼儿的临床信息。在出生后的最初几个月，受影响的婴儿会出现震颤、肌张力低下以及肩部和臀部轻度挛缩。在孩子因呼吸功能不全死亡之前，通常是在第二年，近端挛缩、虚弱和鸡胸畸形逐渐恶化。
金等人（2003） 发现 E180X 突变患者的 TNNT1 蛋白完全缺失。截短的蛋白质导致消除与肌钙蛋白 C（TNNC1; 191040）、I（TNNI2; 191043） 和原肌球蛋白（TPM1; 191010） 相互作用的 C 端 T2 结构域，但预计会保留参与肌钙蛋白复合物锚定到细肌节蛋白丝的中央原肌球蛋白结合位点。如果产生残留的截短蛋白质，这可能会导致显性负效应。在该疾病中观察到的显着肌肉萎缩与参与肌肉发育和生长的缓慢 Tnt 亚型一致。
Wang 等人在一名因 E180X 突变而患有阿米什线状肌病的患者中（2005） 在肌肉组织中检测到残留的突变型 TNNT1 mRNA，但没有相应的翻译突变型 TNNT1 蛋白。非肌肉细胞的体外功能表达研究表明，E180X 突变蛋白可以产生，但在体外肌肉细胞中表达时无法检测到。研究结果表明，肌肉细胞中 E180X 突变蛋白的快速降解，而不是无意义 mRNA 的丢失来解释显性效应的缺失。王等人（2005） 假设突变体 TNNT1 低效掺入肌丝会导致其被肌肉细胞降解，作为一种保护机制。
