肾上腺综合征1

肾小球肾综合征是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是感觉神经性，传导性或混合性听力损失，外耳，中耳和内耳的结构缺陷，分支瘘管或囊肿以及肾脏异常，范围从轻度发育不全到完全消失。已经观察到降低的渗透率和可变的表达能力（Fraser等，1978）。

支气管肾综合征1（BOR1）是由8q13号染色体上的EYA1基因（601653）中的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

分支肾肾综合征的遗传异质性

另请参阅BOR2（610896），它是由19q13染色体上SIX5基因（600963）的突变引起的。Sanchez-Valle等（2010年）指出，大约40％的BOR患者在EYA1基因中有突变，而5％在SIX5基因中有突变。

另请参见分支性（BO）综合症1（BOS1; 602588）和耳咽颈综合症（OFC; 166780），等位基因疾病表现出重叠的表型，但没有肾脏异常。如文森特（Vincent）等人所描述的，关于BOR-杜安-脑积水连续基因综合征的讨论也参见600257（1994）。

虽然梅利尼克等（1978）认为BOR综合征与BO综合征是不同的，因为在后一种情况下不存在肾脏异常，并且耳聋不是一个恒定的特征，Cremers和Fikkers-van Noord（1980）得出结论，这两种综合征实际上是一个单一的实体。

▼ 临床特征
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Melnick等（1975年，1976年）描述了一个家庭，其中父亲和6个活着的孩子中的3个（儿子和2个女儿）混合患有蒙迪尼型耳蜗畸形（断层扫描显示耳蜗尖部发育不全）和骨固定的混合性听力丧失，杯形，棘突状的耳突，双侧前螺旋凹坑，双侧bilateral裂瘘管和双侧肾发育不良，伴有收集系统异常。父亲和受影响的儿子也有泪管发育不良。据说有一个在5个月大时死亡的第四名孩子患有branch裂瘘管和双侧多囊肾。讨论了同一个医院胚胎学社区的情况。菲奇与史洛洛维兹（1976） 报道了一名患有耳前凹，宫颈瘘和部分耳聋的妇女，该妇女生育了2名患有耳前凹和严重肾发育不全的儿童。

Fraser等（1978）报道了一个患有BOR综合征的亲戚。临床特征包括耳前凹，branch瘘，感觉神经性，传导性或混合性听力损失，泪道狭窄和外耳畸形。影像学检查显示外耳道，小骨和耳蜗发育不良和畸形。泌尿系统放射学检查显示轻微异常，包括部分扭曲的骨盆腔系统，狭窄的盆腔输尿管连接和肾发育不良。并非所有功能都体现在受影响的人中。Fraser等（1978）也对以前报道的案例进行了回顾。

Carmi等（1983年）观察到一个患有BOR综合征和交叉性肾脏异位症的人，该人的父亲育有3个双侧肾发育不全和Potter综合征的孩子。Preisch等（1985）报道了受影响的父亲，儿子和女儿。父亲和女儿在吃饭时表现出单侧流泪，即味觉流泪。据报道，另一个家庭也出现了同样的现象。Gorlin（1976）指出，口鼻流泪有时被称为“鳄鱼的眼泪” ，在100多个病例中均已观察到，但从未在多个家庭成员中观察到。大多数病例是单侧的，通常在面部创伤或手术后进行，但可能作为先天性神经支配发生。

Fraser等（1983年）报道了2个家庭，其中性知识障碍者双侧感觉神经性听力丧失，耳前凹或标签，以及输尿管或双肾盂重复。其他亲属有一种或多种这些异常，其模式表明常染色体显性遗传具有较低的渗透性和可变的表达能力。Fraser等（1983）提出了术语“支气管膀胱综合症”。

Heimler和Lieber（1986）描述了一个大型的4代，伴有支气管肾综合征，其中有16名已证实患有该疾病。其中，所有3个系统中只有4个有异常，而7个有branch弓和/或听力缺陷，但未报告肾脏异常。但是，由于这些人中只有1人接受了详细的肾脏评估，因此该亲属的肾脏缺陷发生率可能比报道的事件高。

Legius等（1990年）描述了患有and裂综合征的父亲和儿子，他们将BOR综合征与分支眼面部综合征的特征混合在一起（BOFS；113620）。2名受试者表现出两种综合征常见的几种异常，即耳廓异常，耳聋，宫颈瘘，耳前耳凹和泪道狭窄。儿子的单侧肾发育不全和发育异常是BOR综合征的典型特征。另一方面，BOFS的特征是父亲的c裂和轻度的“精神问题”，而儿子的双侧小眼和高弓形的were骨更具有特征。父亲和儿子都没有表现出BOFS的常见表现，例如嘴唇“假趾”，异常的鼻子，过早的发白或皮肤异常。父亲接受了黄褐斑动脉（左锁骨下动脉经过食道的手术）的手术，导致吞咽困难。他还患有无法解释的房颤。Lin等。Legius等（1990年）确实患有BOF综合征，并且该实体不同于BOR综合征。Legius and Fryns（1992）仍然存疑。

Chitayat等（1992年）对一名因肾发育不全和发育不全而有2例妊娠并发羊水过少的孕妇进行了BOR综合征的诊断。两个婴儿均因肺发育不全而死于新生儿。第二个孩子的颞骨的组织病理学显示中耳裂，听小骨，面神经和管以及耳蜗神经明显不成熟。母亲的肾脏超声检查正常，尽管静脉肾盂造影显示肾脏发育不全。当发现右听骨肿块和肛门区域异常时，母亲在5岁时首先发现了听力问题。图为母亲右侧的耳前凹坑。

Chen等（1995年）描述了45名患有BOR综合征的人，强调了与其他人报告的发现的异同。颞骨的特征性发现包括：耳蜗发育不全，只有正常的五分之二，只有2圈，前庭导水管扩张，球状内听道，深后窝，以及锐角海角。他们描绘了一个具有各种表现形式的3代家庭。

Graham和Allanson（1999）描述了一个14个月大的女孩，患有单侧先天性胆脂瘤（604183）和面神经异常，此外还包括BOR综合征的小弓，耳部和肾脏畸形。母亲还患有BOR综合征和面神经单侧重复。据说这是对BOR先天性胆脂瘤患者的第一项研究，是对BO / BOR综合征患者描述胆脂瘤和面神经异常的第二家族。

在支气管肾综合征中，估计只有6％的患者严重的肾功能不全，包括收集系统重复，发育不全，囊性异型增生，肾积水和发育不全（Izzedine等，2004）。

Olavarrieta等（2008年）报道了一个不寻常的西班牙家庭，其中男性先证者患有BOR1综合征，与EYA1基因的杂合从头突变（601653.0015），以及Stickler综合征I型（STL1; 108300），与CYP1基因的杂合子突变相关。 COL2A1基因（120140）。患者的母亲和兄弟俩都患有Stickler综合征和COL2A1突变，没有携带EYA1突变。3例患者均为近视，玻璃体畸形，面部扁平，具有Stickler综合征的特征。兄弟俩pa裂。先证者也有had瘘，耳前凹，肾发育不全和混合性听力减退，与BOR1综合征相符。患有Stickler综合征的兄弟由于感染和手术而患有传导性听力损失。Olavarrieta等（2008）强调，这两种疾病都表现出表型变异性和重叠特征，这会使精确的诊断变得复杂。全面的临床评估对于确定同一患者中共存的遗传综合征是必要的。

▼ 诊断
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Chang等（2004年）试图通过分析分离EYA1致病突变家庭的表型数据来完善BOR综合征的临床诊断。他们以主要和次要标准列表的形式提出了诊断标准，并建议受影响的个人必须具有至少3个主要标准，2个主要标准和至少2个次要标准，或1个主要标准和受影响的一级亲属符合BOR综合征的标准。主要标准包括分支异常，耳聋，耳前凹坑和肾异常。

▼ 测绘
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Kumar等（1992年）发现与BOR综合征的4代家庭中8d染色体上的遗传标记有连锁（标记D8S165在theta = 0.05时，最高lod得分为4.0）。通过对2个受影响的BOR系列进行多点分析，Smith等人（1992年）发现链接到8q12-q13的端粒标记（在θ= 0.084时，最高lod得分为3.79）。BOR综合征的诊断是基于以下至少两个特征：耳前凹，垂耳畸形，branch瘘，听力下降和肾异常。

Wang等（1994年），又将此疾病称为“梅利尼克-弗雷泽综合症”（Melnick-Fraser syndrome），使用基于微卫星标记的多点连锁分析（Weissenbach等人，1992年）将BOR基因座对应到8q的6-cM区， D8S543和D8S84。Ni等（1994年）得出的结论是，BOR位于D8S530和D8S279的两侧。Kumar等人基于使用来自BOR区的13个多态性标记集进行的多点分析，该标记来自2个临床上非常好的特征家族（1996）的结论是BOR基因座在标记D8S543和D8S530之间的2-cM区域内。他们确定了在关键区域作图的YAC，并通过荧光原位杂交和脉冲场凝胶电泳对其进行了表征。

▼ 分子遗传学
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在BOR综合征患者中，Abdelhak等人（1997）在EYA1基因中鉴定出大的缺失和7个不同的突变（参见例如601653.0001；601653.0002）。

里卡德等（2000）研究了BOR综合征或重叠表型的32个人。其中有18例具有作者分类为经典BOR综合征的特征，表现出至少3个主要特征：听力下降，分支缺损，耳凹和肾脏异常。12例具有1或2个主要临床特征，被指定为非典型症状。2例患有耳面部颈综合征（166780）。在18例经典BOR综合征中的11例中发现了EYA1基因的突变（参见例如601653.0011）。有和没有EYA1突变的患者之间没有明显的临床差异。在任何具有非典型BOR综合征或OFC综合征的受试者中均未检测到突变。

Vervoort等（2002年）指出，在多达一半的报告的BOR综合征病例中，EYA1筛查为阴性，表明遗传异质性。他们使用SSCP和直接测序技术，在与8号染色体相关的一组BOR家族中筛选了EYA1基因的编码区。在5个先证者中仅检测到1个点突变。然而，使用Southern印迹分析，在其他4例患者中发现了复杂的重排，如倒位和大缺失。Vervoort等（2002年）得出结论，在较早的研究中可能遗漏了更复杂的重排，这些研究通常仅将SSCP和测序用于突变检测。

Chang等（2004年）指出，EYA1基因的51个不同突变与BOR综合征有关。没有单一的常见突变；大多数突变是个别家庭所独有的。大约20％的病例具有复杂的EYA1重排。

Orten等（2008年）在435个具有BOR或相关表型的家庭中的89个家庭中识别出70个不同的EYA1突变。在符合已确立的BOR临床标准的248个家庭中，有76个（31％）发现了EYA1突变，而在BOR表型存在问题的187个家庭中，有13个（7％）发现了EYA1突变。大多数突变是私人的，没有明显的基因型/表型相关性。

Stockley等（2009年）在17个不相关的BOR综合征先证者中有14个（82％）发现了EYA1突变（参见601653.0016）。从头突变已确认在45％的患者中。

▼ 细胞遗传学
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Sanchez-Valle等（2010年）报道了3例不相关的BOR综合征的变异患者，这些患者与8q13号染色体的杂合子非复发性基因组缺失有关，包括EYA1基因和其他基因。已证明其中两个删除是从头开始的。所有患者均具有BOR的临床诊断，包括耳和面部异常，听力下降以及肾异常或功能障碍。2例有轻度发育迟缓，1例有严重发育迟缓。缺失的大小范围为2.7至8.7 Mb，除EYA1外还涉及至少6个基因。表型最严重的患者缺失最大。尽管都身材矮小，但没有人具有耳面部颈综合征的典型相或肌肉骨骼特征。

▼ 人口遗传学
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Fraser等（1980年）建议BOR综合征的发生率可能比一般认识的要高。在蒙特利尔聋哑学校的421名白人儿童中，421名聋哑儿童中有19名（占4.5％）有耳前凹坑，而新生白人婴儿中只有0.7％。在同意进行家庭调查的9个家庭中，有4个家庭确定了BOR综合征，包括听力图和静脉肾盂造影。作者估计，有6％的杂合子患有严重的肾脏发育异常，出生时耳前凹坑提示该儿童在200例严重听力损失中至少有1次机会。Fraser等（1980年）估计BOR综合征的发生率为40,000。