酪氨酸血症，I 型; TYRSN1

肝肾酪氨酸血症
富马酰乙酰乙酸酶缺乏症
FAH 缺乏症

I 型遗传性酪氨酸血症是一种常染色体隐性遗传疾病，由酪氨酸降解的最后一种酶延胡索酰乙酰乙酸酶（FAH）缺乏引起。该疾病的特征是进行性肝病和继发性肾小管功能障碍，导致低磷血症性佝偻病。发病从婴儿期到青春期各不相同。在最急性的形式中，患者在出生后几周内出现严重的肝功能衰竭，而佝偻病可能是慢性酪氨酸血症的主要症状。如果不进行治疗，患者会在年轻时死于肝硬化或肝细胞癌（Bliksrud 等人的总结，2005 年）。

遗传性酪氨酸血症的遗传异质性

II 型酪氨酸血症（TYRSN2; 276600），也称为 Richner-Hanhart 综合征，是由染色体 16q22 上的 TAT 基因（613018）突变引起的。III 型酪氨酸血症（TYRNS3；276710）是由染色体 12q24 上的 HPD 基因（609695）突变引起的。

▼ 临床特征

在表亲父母的孩子中，Lelong 等人（1963）观察到 2 个儿子患有肝硬化、范科尼肾小管综合征，血浆酪氨酸显着升高。观察最广泛的同胞中，3个月大时发现肝脾肿大，18个月时发现佝偻病。在他五岁生日前不久，肝脏发生了恶性变化，并因肺转移而死亡。作者认为基本缺陷涉及与酪氨酸代谢有关的酶。早些时候，Himsworth（1950）描述了一个类似的案例。Zetterstrom（1963）研究了来自瑞典西南部偏远地区的 7 个病例。哈尔沃森等人（1966）详细介绍了来自挪威的 6 个案例。

佩里等人（1965）描述了 1 名同胞中的 3 名同胞（2 名女性和 1 名男性），他们在患上以烦躁和进行性嗜睡为特征的疾病后的第三个月死亡，最终表现为出血倾向和低血糖。注意到有一种特殊的气味。病理变化包括肝硬化、肾小管扩张和胰岛肥大。生化研究显示全身性氨基酸尿症、血清中蛋氨酸显着升高以及尿液中蛋氨酸排泄量不成比例地高。尿液中存在α-酮-γ-甲硫醇丁酸，这可能是造成这种特殊气味的原因。朗格汉斯岛的肥大可能是由于蛋氨酸或其代谢物之一的刺激所致。佩里等人的患者的疾病似乎很可能是这样的。

根茨等人（1965）描述了 4 个家庭的 7 名患者患有多发性肾小管缺陷，如 de Toni-Debre-Fanconi 综合征、结节性肝硬化和酪氨酸代谢受损。在尿液中，对羟基苯乳酸以异常大量的形式排出。证明肝脏完全缺乏对羟基苯丙酮酸氧化酶活性。酪氨酸-α-酮戊二酸转氨酶正常。

斯克里弗等人（1967）在 35 名法裔加拿大婴儿中发现了这种疾病，其中 16 名是同胞（即几个家庭中每个都有 2 名或更多）。存在明显的酪氨酸血症和酪氨酸尿症。尿液中含有对羟基苯基丙酮酸（PHPPA）以及乳酸和乙酸衍生物。酪氨酸和 PHPPA 的负载测试表明对羟基苯基丙酮酸氧化酶活性不足，这通过肝活检样本的测定得到证实。在第一阶段，婴儿表现出肝坏死和高蛋氨酸血症。在第二阶段，发现结节性肝硬化和慢性肝功能不全，但不伴有高蛋氨酸血症。在第三阶段，出现肾小管损伤（巴伯综合征），通常伴有低磷血症性佝偻病。低酪氨酸饮食阻止了疾病的进展。

林德布拉德等人（1987）指出心肌病（通常是亚临床的）是一种常见的发现。

米切尔等人（1990）指出了神经系统危象在这种疾病中的重要性。他们发现，自 1970 年以来，在新生儿筛查中发现的 48 名患有酪氨酸血症的儿童中，有 20 名（42%）患有神经系统危象，这些危象从平均年龄 1 岁时开始，导致 104 名儿童入院。这些突然发作的周围神经病变的特点是剧烈疼痛伴伸肌张力增高（75%）、呕吐或麻痹性肠梗阻（69%）、肌肉无力（29%）和自残（8%）。8名儿童因瘫痪需要机械通气，20名儿童中有14名死亡。在两次危机之间，大多数幸存者恢复了正常功能。他们无法识别出危机的可靠生化标记。δ-氨基乙酰丙酸的尿液排泄，一种卟啉生物合成的神经毒性中间体，在危机期间和无症状期间均升高。电生理学研究和神经肌肉活检显示轴突变性和继发性脱髓鞘。因此，他们证明，急性、严重、周围神经病变的发作在这种疾病中很常见，并且类似于神经性卟啉症的危象。

富马酰乙酰乙酸酶假性缺乏症

科维廷根等人（1985）描述了一个可能具有假缺陷基因的家族。推测该基因纯合子的延胡索酰乙酰乙酸酶活性水平仅略高于酪氨酸血症患者的水平。未观察到临床异常。科维廷根等人（1992）研究了一名健康的 41 岁假性缺陷基因纯合女性和 3 个酪氨酸血症家族，其中父母一方或双方都是酪氨酸血症和假性缺陷基因的复合杂合子。当使用牛延胡索酰乙酰乙酸酶抗体时，7名典型慢性酪氨酸血症患者中只有2人在成纤维细胞中出现明确的免疫反应性；急性型患者的成纤维细胞提取物中没有检测到免疫反应蛋白。对 28 名具有不同临床表型的遗传性酪氨酸血症患者进行了测试。

▼ 生化特征

La Du 和 Gjessing（1972）讨论了反对 I 型酪氨酸血症是对羟基苯丙酮酸氧化酶缺乏症这一假设的证据。林德布拉德等人（1977）认为主要缺陷是延胡索酰乙酰乙酸酶（EC 3.7.1.2），它导致琥珀酰丙酮和琥珀酰乙酰乙酸的积累。这些物质会抑制胆色素原合成酶，作者认为酪氨酸血症对肝脏和肾脏的严重损害是由酪氨酸代谢物的积累引起的。遗传性酪氨酸血症的一个令人费解的特征是与急性肝卟啉症类似的发作，并伴有 5-氨基乙酰丙酸随尿液排出。胆色素原合酶的抑制解释了这一特征。富马酰乙酰乙酸酶是主要缺乏的酶；对羟基苯丙酮酸氧化酶的缺乏是次要的（Scriver，1982）。

唐圭等人（1990）得出结论，遗传性酪氨酸血症的急性形式不存在 FAH 酶蛋白，而慢性形式则存在免疫反应性酶蛋白。他们引用了其他人的工作来支持这些发现。

Prieto-Alamo 和 Laval（1998）指出，I 型酪氨酸血症中 FAH 的缺陷导致琥珀酰丙酮（SA）的积累，SA 与氨基酸和蛋白质反应，通过希夫碱形成形成稳定的加合物，其中赖氨酸是反应性最强的氨基酸。患有这种疾病的患者在婴儿期后存活下来，患肝细胞癌的风险相当大，并且在酪氨酸血症细胞中观察到高水平的染色体断裂，表明 DNA 加工存在缺陷。Prieto-Alamo 和 Laval（1998）表明，酪氨酸血症细胞中总体 DNA 连接酶活性较低（约为正常细胞的 20%），并且与正常成纤维细胞相比，冈崎片段重新连接的速率较低。对酪氨酸血症细胞的连接酶 I cDNA（LIG1; 126391）进行测序，未发现突变，连接酶 I mRNA 的表达水平在正常成纤维细胞和酪氨酸血症成纤维细胞中相似，表明存在连接酶抑制剂。SA 在体外被证明可以抑制正常细胞提取物中存在的总体 DNA 连接酶活性。纯化的 T4 DNA 连接酶的活性（其活性位点也是赖氨酸残基）被 SA 以剂量依赖性方式抑制。这些结果表明，SA 的积累降低了酪氨酸血症细胞中的总体连接酶活性，并表明代谢错误可能在调节 DNA 复制和修复所涉及的酶活性中发挥作用。其活性位点也是赖氨酸残基，被SA以剂量依赖性方式抑制。这些结果表明，SA 的积累降低了酪氨酸血症细胞中的总体连接酶活性，并表明代谢错误可能在调节 DNA 复制和修复所涉及的酶活性中发挥作用。其活性位点也是赖氨酸残基，被SA以剂量依赖性方式抑制。这些结果表明，SA 的积累降低了酪氨酸血症细胞中的总体连接酶活性，并表明代谢错误可能在调节 DNA 复制和修复所涉及的酶活性中发挥作用。

▼ 发病机制

据推测，酪氨酸血症引起的严重肝损伤是酪氨酸降解缺陷的结果。霍斯特特等人。然而，（1983）表明，肝损伤是在产前发生的（脐带血中甲胎蛋白大大升高表明），而高酪氨酸血症仅在产后发生。因此，旨在降低升高的酪氨酸水平的治疗不太可能具有根本价值。

▼ 人口遗传学

De Braekeleer 和 Larochelle（1990）估计，在 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区，出生时遗传性酪氨酸血症的患病率为 1/1,846 活产儿，携带者率为 1/20。与对照组相比，酪氨酸血症组的平均近亲繁殖系数仅略有升高，这是由于远缘近亲结婚造成的。酪氨酸血症组的平均亲属关系系数是对照组的2.3倍。这被解释为表明创始人效应。

▼ 诊断

酪氨酸血症的产前诊断可以通过检测羊水中的琥珀酰丙酮（Gagne 等，1982）或通过测量培养的羊膜细胞中的延胡索酰乙酰乙酸酶（Kvittingen 等，1983）来实现。霍姆等人（1985）证明了绒毛膜绒毛材料中酶诊断的可行性。此外，他们还表明正常红细胞具有延胡索酰乙酰乙酸酶活性。他们提出，对红细胞的研究可以快速诊断和识别杂合子，并且通过输血进行酶替代可以帮助患者度过急性代谢危机，直到可以进行原位肝移植的确定性治疗（Fisch 等，1978；Gartner 等，1984）。

拉伯格等人（1990）描述了一种酶联免疫吸附测定（ELISA）来测量这种疾病中干血斑中酶的缺乏。由于新生儿样本中血液酪氨酸的平均水平下降，可能是由于饮食改变和提前从托儿所出院，传统的酪氨酸血症筛查方法（基于新生儿筛查项目收到的第一个干血点上的酪氨酸荧光测定）需要更换。

作为早期诊断和早期药物治疗的辅助手段，Holme 和 Lindstedt（1992）建议基于胆色素原合酶活性测量进行新生儿筛查试验。I 型酪氨酸血症患者的胆色素原合酶活性始终较低。Holme 和 Lindstedt（1992）不知道新生儿使用的任何药物或会干扰测试或模拟胆色素原合酶活性以导致假正常测试的情况。该测试的特异性不是绝对的，因为会检测到纯合胆色素原合酶缺陷（125270）；对于这种疾病，早期诊断可能也会使患者受益。

唐圭等人（1990）鉴定了 FAH 基因内 4 个限制性位点的 RFLP，并提出通过连锁分析开发载体检测测试。

▼ 临床管理

Dehner 等人（1989）根据接受肝移植的儿童的结果回顾了肝脏的病理结果。他们得出的结论是，为了预防肝细胞癌，必须在 2 岁之前进行肝脏置换手术。Van Spronsen 等人认为（1989）此外，原位肝移植是治疗这种疾病的代谢和肿瘤问题的唯一确定的疗法。

Russo 和 O'Regan（1990）回顾了肝脏和肾脏的病理结果。在蒙特利尔圣贾斯汀医院，16 名患者接受了肝移植评估。发现肾脏受累“比预期更加异常”。7名患者接受了肝脏移植，其中2人还接受了肾移植。8 名接受全肝脏检查的患者中，有 2 名被检出肝癌。9名未接受移植的患者中，5人死亡；7名移植患者中，1人因肝肾联合移植死亡。幸存的6名患者肝功能正常，生长正常，在正常饮食下未再出现神经系统危象。

索卡尔等人（1992）建议早期进行原位肝移植。4 名 1 岁以下儿童在就诊和诊断后 5 个月内进行了该手术。在移植前期间，开始加强医疗支持并限制膳食酪氨酸，以改善患者的病情并促进体重增加。

作为肝移植的替代方案，Lindstedt 等人（1992）用 4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶（HPD; EC 1.13.11.27）的有效抑制剂治疗 I 型酪氨酸血症患者，以防止马来酰乙酰乙酸和富马酰乙酰乙酸及其饱和衍生物的形成。1 例急性病例和 4 例亚急性/慢性病例使用的药物为 2-（2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基）-1,3-环己二酮（NTBC）。改善的迹象包括几种代谢物的减少、红细胞中胆色素原合酶几乎完全抑制的纠正、甲胎蛋白的减少、肝脏和肾小管功能的改善以及计算机断层扫描显示的肝脏异常的消退。没有遇到副作用。抑制 4-羟苯基丙酮酸双加氧酶可以预防肝硬化的发展，并消除或降低肝癌的风险。此外，卟啉合成的正常化应该消除卟啉危机的风险。

莱恩等人（1995）研究了原位肝移植后的肾功能，发现患者肾小球滤过率正常，但术后18至36个月出现肾小管功能障碍的迹象。

Holme 和 Lindstedt（1998）指出，自 1991 年首次试验 NTBC 治疗 I 型酪氨酸血症以来，已有 220 多名患者接受了该药物的治疗，其中包括定期随访临床和实验室调查报告。只有 10% 的患者对 NTBC 治疗没有临床反应。其中一半患者成功进行了肝移植，使婴儿期死亡率进一步降低至5%。数据表明，早期开始治疗的患者早期发展为肝细胞癌的风险较低。在101名2岁至8岁的2岁前开始NTBC治疗的患者中，没有患者在2岁后患上癌症。

舒尔茨等人（2020）开发了一种液相色谱串联质谱方法，用于测量干燥全血斑点中各种相关浓度的酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、NTBC 和琥珀酰丙酮。该测定能够测量对于 I 型酪氨酸血症的治疗监测非常重要的代谢物，随后调整患者的治疗方案，包括优化 NTBC 剂量以将琥珀酰丙酮水平保持在正常范围内。结果表明，在一系列抗凝剂（包括肝素钠和 EDTA）中收集的血液中，以及在一系列储存条件（包括加热、常温、冷冻和冷藏）下，代谢物在血液中保持稳定，但琥珀酰丙酮在加热环境中储存后会大幅降解。舒尔茨等人。

▼ 分子遗传学

格罗姆佩等人（1994）发现来自魁北克 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区的 100% 的 I 型酪氨酸血症患者和来自世界其他地区的 28% 的 TYRSN1 患者在 FAH 基因（613871.0003）的内含子 12 中携带剪接供体位点突变。来自 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区的 25 名患者中，有 20 名是纯合子。根据对新生儿血斑的筛查，在魁北克该地区，携带者状态的频率约为每 25 人中有 1 人，在魁北克省总体约为每 66 人中有 1 人。Demers 等人使用 FAH 基因的 cDNA 探针（1994）在法裔加拿大人的 118 条正常染色体中鉴定出 10 个具有 5 个 RFLP 的单倍型。在 29 名患有遗传性酪氨酸血症的儿童中，发现单倍型 6 与疾病密切相关，其发生频率为 90%，而在 35 名对照个体中，单倍型 6 的发生频率约为 18%。在来自 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区的 24 名患者中，这一频率增加至 96%。发现大多数患者在该人群中的特定单倍型是纯合的。对来自 9 个国家的 24 名酪氨酸血症患者的分析显示，单倍型 6 的频率约为 52%，表明在世界范围内存在相对较高的关联性。

科维廷根等人（1994）证明了 18 名不同种族的 I 型酪氨酸血症患者中的 15 名患者的肝组织中存在免疫反应性 FAH 蛋白的马赛克模式。另外一名患者的肝组织中 FAH 酶活性水平不一。在 4 名表现出 FAH 蛋白嵌合体的患者中，通过限制性消化分析和直接 DNA 测序，对肝组织的免疫阴性和免疫阳性区域进行了酪氨酸血症引起的突变分析。在所有 4 名患者中，免疫阴性肝组织均含有患者成纤维细胞中显示的 FAH 突变。在再生肝组织的免疫阳性结节中，其中一个突变等位基因显然已恢复为正常基因型。在 3 种不同的酪氨酸血症引起的突变中观察到了这种遗传校正。在每种情况下，突变的 AT 核苷酸对恢复为正常的 GC 对。显示回复的突变之一是 613871.0003 中描述的剪接位点突变。另一个是 glu357-to-ter 突变，这是由于 1069 位核苷酸处的 G-to-T 颠换所致，这在 613871.0004 中有所描述。在复合杂合子患者中，所研究的所有 4 个结节中相同的突变都恢复为野生型。同源染色体之间的基因转换事件或有丝分裂重组理论上可以解释复合杂合子中正常等位基因的出现。然而，其中两名具有回复突变的患者的突变是纯合的，并且不知道 FAH 的假基因（野生型序列的贡献）。早期胚胎突变和突变细胞的选择性生长可以解释嵌合现象，但此类事件的高发生率表明存在促发因素。酪氨酸血症中代谢物的积累可能会导致化学突变，从而恢复致病突变。即使代谢物不是直接诱变剂，这些化合物也具有毒性并诱导细胞坏死，随后加速肝细胞再生。快速复制的细胞通常容易发生突变。在具有诱导或自然高细胞复制率的组织中的其他遗传疾病中，应寻求逆转因加速细胞再生而导致的遗传缺陷。这些化合物具有毒性，可诱导细胞坏死，随后加速肝细胞再生。快速复制的细胞通常容易发生突变。在具有诱导或自然高细胞复制率的组织中的其他遗传疾病中，应寻求逆转因加速细胞再生而导致的遗传缺陷。这些化合物具有毒性，可诱导细胞坏死，随后加速肝细胞再生。快速复制的细胞通常容易发生突变。在具有诱导或自然高细胞复制率的组织中的其他遗传疾病中，应寻求逆转因加速细胞再生而导致的遗传缺陷。

哈恩等人（1995）回顾了 7 种先前报道的 I 型酪氨酸血症突变，并添加了在复合杂合子中发现的另外 2 种突变。

Timmers 和 Grompe（1996）报告了 I 型遗传性酪氨酸血症患者 FAH 基因中的 6 个新突变：2 个剪接突变、3 个错义突变和 1 个无义突变。

根韦尔特等人（1996）将 62 名不同种族的遗传性酪氨酸血症 I 型患者临床分类为急性、慢性或中间表型，并筛选了 14 个已发表的 FAH 基因因果突变。PCR 扩增的基因组 DNA 的限制性分析鉴定出 74% 的突变等位基因。IVS12+5G-A 突变（613871.0003）在法裔加拿大人 I 型酪氨酸血症患者中占主导地位，是欧洲、巴基斯坦、土耳其和美国患者 32 个等位基因中最常见的突变。IVS6-1G-T 突变（613871.0010）存在于 14 个等位基因中，在中欧和西欧很常见。存在明显的“斯堪的纳维亚”1009G-to-A 组合剪接和错义突变（12 个等位基因），“巴基斯坦”192G-to-T 剪接突变（11 个等位基因），“土耳其”D233V 突变（6 个等位基因）和“芬兰”或北欧 W262X（613871.0009）突变（7 个等位基因）。根韦尔特等人（1996）评论说，尽管无法建立明确的基因型/表型相关性，但某些突变似乎倾向于急性 I 型酪氨酸血症，而另一些突变则倾向于更慢性的 I 型酪氨酸血症。

根据 St-Louis 和 Tanguay（1997）的综述，I 型酪氨酸血症中报道了 FAH 基因的 26 种突变。所有这些均由导致 16 个氨基酸替换的单碱基替换、1 个导致剪接缺陷的沉默突变、5 个无义密码子和 4 个推定的剪接缺陷组成。这些突变分布在整个 FAH 基因上，特别集中在氨基酸残基 230 和 250 之间。

阿兰兹等人（2002）确定了 29 名 I 型遗传性酪氨酸血症患者的 FAH 基因型，其中大多数来自地中海地区。他们发现了 7 个新突变和 2 个先前描述的突变。92.8%的患者至少发现1个剪接位点突变，其中IVS6-1G-T（613871.0010）占等位基因总数的58.9%。具有剪接突变的患者组表现出不同的表型模式，从急性形式（伴有严重的肝功能障碍）到慢性形式（伴有肾脏表现和缓慢进行性肝脏改变）。尽管 IVS12+5G-A 突变（613871.0003）在西北欧人群中发病率很高，但 Arranz 等人（2002）在 29 名患者中仅发现 2 名患者具有这种突变。一名患者，

布利克斯鲁德等人（2005）描述了 I 型酪氨酸血症患者的回复镶嵌现象。

富马酰乙酰乙酸酶假性缺乏症

根韦尔特等人（1994）提出了存在“假性缺陷”FAH 等位基因的证据。在 FAH 假性缺陷纯合子个体和 3 个也携带假性缺陷等位基因的 I 型遗传性酪氨酸血症家族中，成纤维细胞提取物的蛋白质印迹显示假性缺陷等位基因产生很少的免疫反应性 FAH 蛋白，而 Northern 印迹分析显示 FAH mRNA 的量正常。发现所有假缺陷等位基因均携带 1021C-T 转换，预测 arg341 到 trp 的取代（R341W；613871.0006）。定点诱变和在兔网织红细胞裂解物系统中的表达表明，arg341-to-trp 突变会降低 FAH 活性并减少全长蛋白的量。PCR产物的BsiEI限制性消化可以区分正常序列和突变序列。在 516 名挪威裔健康志愿者中，2.2% 的等位基因中发现 R341W 突变。对这种特定突变的检测可能会解决 I 型酪氨酸血症和假性缺陷复合杂合子基因型家庭的产前诊断和携带者检测问题。

▼ 动物模型

FAH 基因破坏的纯合小鼠具有由肝功能障碍引起的新生儿致死表型。格罗姆佩等人（1995）证明，用 NTBC 治疗受影响的动物可以消除新生儿致死率，纠正肝功能，并使肝脏 mRNA 的表达模式改变部分正常化。受影响动物的寿命延长导致了类似于人类 I 型酪氨酸血症的表型，包括肝细胞癌。这些动物将作为研究 I 型遗传性酪氨酸血症以及肝癌的病理生理学和治疗的有用模型。

Overturf 等人在通过靶向破坏 Fah 基因而导致 FAH 缺陷的小鼠中（1996）发现仅 1,000 个移植的野生型肝细胞就能够在突变肝脏中重新繁殖，证明了它们强大的竞争性生长优势。还积极选择了通过逆转录病毒基因转移原位校正的突变肝细胞。在多次注射逆转录病毒治疗的突变动物中，90%以上的肝细胞变为FAH阳性，肝功能恢复正常。这些研究是由许多观察结果推动的，包括发现遗传性酪氨酸血症患者的肝脏经常含有由于体细胞逆转事件而具有 FAH 酶活性的离散结节（Kvittingen 等，1993）。Wilson（1996）评论了这些结果对于一般遗传性疾病的肝脏基因治疗的重要性。他表示，基于小鼠模型中令人鼓舞的数据，在遗传性酪氨酸血症患者中评估这种方法似乎是合理的。对于其他肝脏代谢疾病，可以考虑采用类似的方法，在这些疾病中，基因校正的肝细胞相对于退化的突变细胞具有选择优势。Wilson（1996）提出，这种方法的一个有用的扩展可能是向载体中引入一个基因，该基因赋予肝细胞选择性优势，例如对肝毒性药物的抗性。这一概念是利用多药耐药性（MDR）基因（171050）在骨髓中开发出来的。在遗传性酪氨酸血症患者中评估这种方法似乎是合理的。对于其他肝脏代谢疾病，可以考虑采用类似的方法，在这些疾病中，基因校正的肝细胞相对于退化的突变细胞具有选择优势。Wilson（1996）提出，这种方法的一个有用的扩展可能是向载体中引入一个基因，该基因赋予肝细胞选择性优势，例如对肝毒性药物的抗性。这一概念是利用多药耐药性（MDR）基因（171050）在骨髓中开发出来的。在遗传性酪氨酸血症患者中评估这种方法似乎是合理的。对于其他肝脏代谢疾病，可以考虑采用类似的方法，在这些疾病中，基因校正的肝细胞相对于退化的突变细胞具有选择优势。Wilson（1996）提出，这种方法的一个有用的扩展可能是向载体中引入一个基因，该基因赋予肝细胞选择性优势，例如对肝毒性药物的抗性。这一概念是利用多药耐药性（MDR）基因（171050）在骨髓中开发出来的。Wilson（1996）提出，这种方法的一个有用的扩展可能是向载体中引入一个基因，该基因赋予肝细胞选择性优势，例如对肝毒性药物的抗性。这一概念是利用多药耐药性（MDR）基因（171050）在骨髓中开发出来的。Wilson（1996）提出，这种方法的一个有用的扩展可能是向载体中引入一个基因，该基因赋予肝细胞选择性优势，例如对肝毒性药物的抗性。这一概念是利用多药耐药性（MDR）基因（171050）在骨髓中开发出来的。

奥弗特夫等人（1997）给 Fah 缺陷小鼠注射了表达人类 FAH 基因的第一代腺病毒载体，并对它们进行了长达 9 个月的跟踪。未经治疗的 FAH 突变对照小鼠在 6 周内死于暴发性肝衰竭，而 FAH 腺病毒感染的小鼠存活至 2 至 9 个月处死。13 只接受病毒治疗的动物中有 9 只患上了肝细胞癌。免疫组织化学分析显示，所有动物中均存在 FAH 缺陷细胞和 FAH 阳性细胞的嵌合体，并且与对照组相比，肝功能测试有所改善。即使在病毒感染 9 个月后收获的小鼠也有超过 50% 的 FAH 阳性细胞。这些结果证明了 FAH 缺陷肝脏中表达 FAH 的细胞具有强大的选择优势，但也说明了在这种疾病中 FAH 缺陷肝细胞产生癌症的危险。

Gluecksohn-Waelsch（1979）首次描述的“白化致死”小鼠在 7 号染色体上有一个大的缺失，包括白化基因座和 Fah 基因。另一种 Fah 缺陷小鼠是通过定向破坏 Fah 基因产生的（Grompe 等人，1995）。远藤等人（1997）培育出 Fah 基因和 Hpd 基因均被破坏的小鼠，该基因在代谢途径的早期阶段编码 4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶。这种双突变型酪氨酸小鼠模型在给予尿黑酸（HGA）（HPD 和 FAH 酶之间的中间代谢物）后显示出肝细胞凋亡和急性肝衰竭（Kubo 等人，1998）。在给予 HGA 后，双突变小鼠发生肝衰竭之前，细胞色素 c 从线粒体中释放出来。在无细胞系统中，添加富马酰乙酰乙酸酯诱导细胞色素c从线粒体中释放。久保等人（1998）还发现半胱天冬酶抑制剂对于预防双突变小鼠 HGA 引起的肝衰竭非常有效。因此，富马酰乙酰乙酸盐显然会诱导细胞色素 c 的释放，进而触发 I 型遗传性酪氨酸血症受试者肝细胞中半胱天冬酶级联的激活。

某些 7 号染色体缺失（包括 Fah）的纯合小鼠会因肝功能障碍而在围产期死亡，并表现出以肝脏和肾脏结构异常和基因表达改变为特征的复杂综合征。阿庞特等人（2001）表明 N-乙基-N-亚硝基脲诱导的 2 个孤立的产后致死突变是 Fah 的等位基因。一种是外显子 6 中的错义突变，另一种是剪接突变，导致外显子 7 丢失，随后产生的 mRNA 发生移码，并且 Fah mRNA 水平严重降低。两种突变体尿液中诊断代谢物琥珀酰丙酮水平的增加表明这些突变导致 Fah 酶活性降低。这些突变体被提议作为急性和慢性人类肝肾酪氨酸血症的小鼠模型。

▼ 历史

Malpuech 等人（1981）描述了一名患有部分 4p-单体性儿童的酪氨酸血症。父母非近亲结婚，染色体正常。