血小板反应蛋白 II; THBS2

TSP2

HGNC 批准的基因符号：THBS2

细胞遗传学位置：6q27 基因组坐标（GRCh38）：6:169,215,784-169,253,845（来自 NCBI）

血小板反应蛋白最初被发现是血小板 α 颗粒的分泌产物（Baenziger 等，1971）。从那时起，它就被检测为多种细胞的产物。它是一种多功能蛋白质，含有凝血酶、纤维蛋白原、肝素、纤连蛋白、纤溶酶原、纤溶酶原激活剂、胶原、层粘连蛋白等的结合位点。它在许多细胞粘附和迁移事件中发挥作用，包括血小板聚集。它还影响小脑皮质组织发生过程中的颗粒细胞迁移。在发育中的小鼠胚胎中，它早在 1 至 4 细胞阶段就存在。LaBell 等人在人成纤维细胞文库中搜索原纤维蛋白（134797） cDNA 时（1992）鉴定出与人血小板反应蛋白 I（THBS1; 188060）具有高度同源性的 cDNA。与 7 杂交的新型血小板反应蛋白。Northern 分析的 5 kb 消息。该基因在成纤维细胞、平滑肌细胞和骨肉瘤细胞系中转录，其水平略低于血小板反应蛋白 I。脐静脉内皮细胞不转录血小板反应蛋白 II。THBS1和THBS2的序列比较表明，参与链间二硫键和三聚体组装的2个半胱氨酸在两者中都是保守的。此外，Swiss 3T3 成纤维细胞表达 THBS1 和 THBS2。奥罗克等人（1992）证明用THBS表达载体转染的这些细胞和上皮细胞表达同源三聚体和异源三聚体形式的蛋白质。脐静脉内皮细胞不转录血小板反应蛋白II。THBS1和THBS2的序列比较表明，参与链间二硫键和三聚体组装的2个半胱氨酸在两者中都是保守的。此外，Swiss 3T3 成纤维细胞表达 THBS1 和 THBS2。奥罗克等人（1992）证明用THBS表达载体转染的这些细胞和上皮细胞表达同源三聚体和异源三聚体形式的蛋白质。脐静脉内皮细胞不转录血小板反应蛋白II。THBS1和THBS2的序列比较表明，参与链间二硫键和三聚体组装的2个半胱氨酸在两者中都是保守的。此外，Swiss 3T3 成纤维细胞表达 THBS1 和 THBS2。奥罗克等人（1992）证明用THBS表达载体转染的这些细胞和上皮细胞表达同源三聚体和异源三聚体形式的蛋白质。

伯恩斯坦等人（1991）在小鼠中证明了第二种表达的血小板反应蛋白基因 Thbs2。与 Thbs1 的相似点和不同点都得到了证明。与 Thbs1 形成鲜明对比的是，NIH 3T3 细胞中的 Thbs2 基因不受血清诱导；两个基因中的启动子序列也非常不同。伯恩斯坦等人（1991）的结论是，两者可能执行相关但不同的功能。

Hirose 等人使用实时 RT-PCR（2008）在人类椎间盘组织中检测到 THBS1 和 THBS2 的特异性和高表达水平。

▼ 测绘

LaBell 等人的地图（1992）通过体细胞杂交分析和原位杂交将 THBS2 基因定位到 6q27。伯恩斯坦等人（1991）发现 Thbs2 位于小鼠 17 号染色体 A3 条带上。

▼ 基因功能

Christopherson 等人（2005）发现未成熟但不成熟的星形胶质细胞表达 TSP1 和 TSP2，并且这些 TSP 在体外和体内促进中枢神经系统（CNS）突触发生。TSP 诱导超微结构正常突触，突触前活跃但突触后沉默，并与其他尚未识别的星形胶质细胞衍生信号协同工作，产生功能性突触。这些研究将 TSP 鉴定为 CNS 突触生成蛋白，提供了证据表明星形胶质细胞是发育中 CNS 内突触发生的重要贡献者，并表明 TSP1 和 TSP2 作为允许开关，通过使神经元分子在 CNS 发育的特定窗口内组装成突触来计时 CNS 突触发生。

▼ 分子遗传学

在一项涉及 2 个孤立日本队列的病例对照关联研究中，Hirose 等人（2008）发现 THBS2 基因中的内含子 SNP（rs9406328; 188061.0001）与腰椎间盘突出（LDH; 603932）之间存在显着关联。MMP9 基因中的错义 SNP（rs17576; 120361.0001）也与日本人群中的 LDH 密切相关，并显示出与 THBS2 的组合效应，对于两个 SNP 的易感性等位基因纯合的基因型，优势比为 3.03。

▼ 动物模型

基里亚基德斯等人（1998）破坏血小板反应蛋白-2基因，他们将其命名为TSP2，以产生纯合的tsp2缺失小鼠。突变小鼠的产生符合预期的孟德尔频率，并且具有生育能力且明显正常。然而，经过仔细检查，它们表现出多种突变表型，包括结缔组织结构和功能的异常。皮肤脆弱，抗拉强度降低，尾巴异常柔韧。突变小鼠表现出皮质骨厚度和密度增加，皮肤和其他组织中的小血管密度显着增加，并且出血时间异常长。基于这种表型，Kyriakides 等人（1998）提出Thbs2调节间充质细胞的细胞表面特性，影响细胞功能，例如粘附和迁移。

为了直接检查 THBS2 表达对肿瘤生长和血管生成的生物学影响，Streit 等人（1999）用鼠Thbs2表达载体或单独的载体稳定转染不表达THBS2的人鳞状细胞癌细胞。表达 THBS2 的细胞没有表现出生长速度、集落形成能力或体外诱导细胞凋亡的敏感性的改变。然而，将THBS2转染的克隆注射到裸鼠的真皮中导致了对肿瘤生长的明显抑制，这种抑制明显强于用血小板反应蛋白-1表达载体稳定转染的克隆中观察到的抑制作用，并且Thbs1和Thbs2的组合过表达完全阻止了肿瘤形成。在表达 Thbs2 的肿瘤中观察到大面积坏死，尽管主要肿瘤血管生成因子血管内皮生长因子（192240）的肿瘤细胞表达保持在高水平，但肿瘤血管的密度和尺寸均显着减小。这些发现确立了 THBS2 作为肿瘤生长和血管生成的有效内源性抑制剂。

▼ 等位基因变异（1 个选定示例）：.

0001 腰椎间盘突出症，对
THBS2、IVS10、CT、-8 的敏感性
在一项针对 2 个孤立的日本人群的关联研究中，Hirose 等人研究了总共 847 名腰椎间盘突出症患者（LDH; 603932）和 896 名对照者（2008）发现LDH和-8C-T多态性（rs9406328）之间存在显着关联（校正后的p = 0.000045），该多态性位于THBS2基因内含子10中3-prime剪接位点上游的聚嘧啶区中。体内研究表明，易感性（T）等位基因的外显子 11 跳跃增加；固相结合测定表明，外显子 11 的跳跃导致 THBS2 与 MMP2（120360）和 MMP9（120361）的相互作用减少。广濑等人（2008）发现 MMP9 基因（120361.0001）中的错义 SNP 也与日本人群中的 LDH 密切相关，并显示出与 THBS2 的组合效应，优势比为 3。