糖尿病、胰岛素抵抗、黑棘皮病
- 胰岛素受体缺陷，伴有胰岛素抵抗性糖尿病和黑棘皮病
- 糖尿病，胰岛素抵抗性，伴有黑棘皮病，A 型
- 伊朗，A 型
▼ 临床特征
Kahn 等人（1976）将胰岛素抵抗和黑棘皮病综合征分为两种：A型，一种年轻女性的综合征，具有男性化和加速生长的迹象，其中胰岛素细胞受体的缺陷可能是主要的；B型是一种老年女性综合症，有免疫疾病的迹象，其中发现了胰岛素受体的循环抗体。虽然没有发现家族病例，但他们评论说，他们的患者和文献中的患者都是女性；大多数是黑人，尽管在美洲印第安人、意大利人、委内瑞拉人和日本人中也观察到了这种综合症。尽管存在胰岛素抵抗，但酮症酸中毒很少见。患有 A 型综合征的女性患有多囊卵巢。
鲁迪格等人（1983） 描述了 3 名患有轻度糖尿病的同胞，伴有黑棘皮症和轻微的身体异常：颅骨双颞部狭窄、身体脂肪缺乏、肢端肥大（耳朵、鼻子、下巴和指尖增大）、短指、眼球突出和牙齿异常（多生牙、严重和过早龋齿、下犬齿和上门牙异常突出）。空腹血浆胰岛素是正常值的100倍。胰岛素结合有缺陷。斯卡查德分析显示每个细胞的胰岛素结合位点数量正常，但完全缺乏胰岛素与高亲和力受体成分的结合。
Rudiger 等人在患有胰岛素受体遗传性亲和力缺陷的患者中（1985） 发现葡萄糖摄取的刺激（胰岛素的早期作用）是正常的，但胰岛素介导的 RNA 合成的刺激（晚期作用）是有缺陷的。亲和力缺陷和 RNA 合成刺激不足仅在低浓度胰岛素下才明显，在极高浓度下消失。
马里亚尼等人（1982） 描述了一名 6.3 岁女孩，患有黑棘皮症、胰岛素抵抗性糖尿病、眼距过长、下颌前突、巨舌症和大耳朵。存在全身多毛症和阴蒂肥大。证实胰岛素受体数量减少。在 Leme 等人报道的患者中（1982），还存在多囊卵巢。黑棘皮病但受体正常的胰岛素抵抗可能存在受体后缺陷（Bar 等，1978）。普林斯等人（1986） 研究了一名 15 岁的黑人女性，她患有月经不调、轻度多毛症和明显的黑棘皮症，这种症状在她 4 岁时首次被发现。培养的成纤维细胞上的胰岛素受体减少，其余受体表现出功能障碍。
格里戈雷斯库等人（1984） 和格伦伯格等人（1984） 描述了 A 型胰岛素抵抗和胰岛素受体激酶活性降低的患者。Ojamaa 等人的 2 名 A 型极端胰岛素抵抗患者是近亲结婚的姐妹（1988） 发现胰岛素受体 mRNA 水平正常。他们之前已经表明，这些患者的胰岛素受体前体以正常速率合成，因此表明受体的翻译后加工或其易位到质膜的缺陷。参见 Kahn 和 White（1988） 的评论。
施文克等人（1986） 在一个白人家庭中观察到黑棘皮病；母亲和3个女儿（包括一对同卵双胞胎）患有黑棘皮症。三个儿子都正常。4 名受影响的女性中，有 2 名没有明显的卵巢功能障碍，而 2 名患有高催乳素血症，但没有其他多囊卵巢病的发现（184700）。这对双胞胎患有肌肉痉挛（参见200170）。所有红细胞和单核细胞的胰岛素结合均正常。另一方面，胰岛素反应性降低，表明存在结合后缺陷。他们提出了常染色体显性遗传的问题。
西曼诺娃等人（1992） 调查了一个家庭，其中 3 代至少有 4 名男性患有肥胖症、轻度智力低下、青春期延迟、大睾丸发育、黑棘皮病、高胰岛素血症，以及后来的明显的胰岛素抵抗性糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，或 II 型糖尿病）综合症。患者头皮头发明显卷曲，面部和身体毛发稀疏。牙齿正常。胰岛素与成纤维细胞的结合正常；然而，与正常对照个体相比，胰岛素刺激的 RNA 合成减少，表明胰岛素作用存在结合后缺陷。该家系显示出常染色体显性遗传模式。
▼ 分子遗传学
Odawara 等人在一名患有胰岛素抵抗性糖尿病和黑棘皮病的年轻日本男性中进行了研究（1989） 发现了 INSR 基因的突变（147670.0001）。
Moller 等人在 22 名患有胰岛素抵抗、黑棘皮症和多囊卵巢综合征（高雄激素血症、少闭经和多毛症）的无关女性中进行了研究（1994） 仅鉴定出 INSR 基因中的 1 个突变：arg1174 至 gln（147670.0030）。莫勒等人（1994） 得出结论，INSR 基因突变是极端胰岛素抵抗 A 型综合征的罕见原因。
与胰岛素抵抗相关的黑棘皮病表现为显性（例如，147670.0001）或隐性（例如，147670.0004）。有时与多囊卵巢综合征相关。胰岛素受体基因的常染色体显性突变是“显性阴性”；突变受体蛋白干扰正常受体的功能。
关联待确认
达什等人（2009） 对 156 名患有黑棘皮症的严重胰岛素抵抗患者进行了候选基因 TBC1D4（612465） 突变的筛查，并鉴定了一名 23 岁女性的无义突变（R363X; 612465.0001） 杂合子。这种突变存在于她受影响的同父异母的妹妹以及她们的母亲和姨妈身上，她们都没有表现出黑棘皮症，但口服葡萄糖负荷后胰岛素确实出现了不成比例的升高。他们的外祖母也携带这种突变，表现出正常的空腹胰岛素峰值比率，但空腹血糖升高且糖耐量受损，表明存在严重的β细胞功能障碍。在一位未受影响的阿姨身上没有发现这种突变，她是肥胖的，但具有正常的葡萄糖耐量和正常的空腹胰岛素峰值比，
