细胞周期素A1; CCNA1

HGNC 批准的基因符号：CCNA1

细胞遗传学位置：13q13.3 基因组坐标（GRCh38）：13:36,430,487-36,442,869（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

CDK2（116953）-细胞周期蛋白 A 复合物的激酶活性在细胞周期的 G1/S 转变时达到峰值，是细胞进入 S 期所必需的。细胞周期蛋白 A 还与 CDC2（116940）形成复合物，其活性在 G2/M 转变时达到峰值，细胞进入 M 期需要 CDC2-细胞周期蛋白 A 的激酶活性。非洲爪蟾和小鼠含有 2 个细胞周期蛋白 A 基因，即细胞周期蛋白 A1 和细胞周期蛋白 A2，它们是人类细胞周期蛋白 A（CCNA2；123835）的同源物。通过搜索具有细胞周期蛋白共有序列的 EST 数据库，Yang 等人（1997）鉴定了编码人细胞周期蛋白 A1 的 cDNA。预测的 465 个氨基酸蛋白与小鼠细胞周期蛋白 A1、非洲爪蟾细胞周期蛋白 A1 和人细胞周期蛋白 A 分别具有 84%、59% 和 48% 的序列同一性。Northern blot分析显示2.1-kb的细胞周期蛋白A1 mRNA仅在睾丸和大脑中表达，睾丸中的表达水平要高得多。此外，作者还在 ML-1 和其他几种髓系白血病细胞系中检测到了细胞周期蛋白 A1 mRNA。ML-1 细胞中细胞周期蛋白 A1 的表达受分化和细胞周期调节。细胞周期蛋白 A1 蛋白的表观分子量为 65 kD，可与 CDK2 共免疫沉淀，并在 ML-1 细胞提取物中显示出组蛋白 H1（参见 142711）激酶活性。

▼ 基因功能

Rape 和 Kirschner（2004）表明，在 G1 期间，后期促进复合体（APC；参见 608473）自主地切换到允许细胞周期蛋白 A 积累的状态。这一转变的关键是泛素结合酶（E2） UbcH10（605574）的 APC（Cdh1）（603619）依赖性自动泛素化和蛋白酶体降解。由于 APC 底物抑制 UbcH10 的自身泛素化，但不抑制其 E2 功能，因此只要 G1 底物存在，APC 活性就会维持。因此，通过 UbcH10 降解和细胞周期蛋白 A 稳定，APC 自主下调其活性。Rape 和 Kirschner（2004）得出结论，这表明后生动物细胞周期的核心可以被描述为一个自我延续但高度调节的振荡器，由交替的细胞周期蛋白依赖性激酶（参见 116940）和 APC 活性组成。

Rogulja 和 Young（2012）表明，细胞周期蛋白 A 及其调节因子细胞周期蛋白 A1（重要的细胞周期因子）在有丝分裂后神经元中发挥作用，促进黑腹果蝇的睡眠。减少神经元中细胞周期蛋白 A 的丰度会延迟觉醒-睡眠转变，导致多次从睡眠中唤醒，并降低对睡眠剥夺的稳态反应。在成年果蝇大脑中，细胞周期蛋白 A 在大约 40 至 50 个神经元中表达，其中大多数与昼夜节律时钟神经元混合，这表明控制睡眠和昼夜节律行为的神经元之间存在功能相互作用。

▼ 基因结构

Muller 等人（1999）报道细胞周期蛋白 A1 基因包含 9 个外显子，跨度 13 kb。细胞周期蛋白 A1 启动子活性取决于 4 个 GC 框，Sp1（189906）家族的成员似乎参与以组织和细胞周期特异性方式指导细胞周期蛋白 A1 的表达。

▼ 测绘

通过对辐射杂种的分析，Yang 等人（1997）将细胞周期蛋白 A1 基因定位到 13q12.3-q13。

▼ 动物模型

为了研究细胞周期蛋白 A1 的作用以及体内细胞周期蛋白之间可能的冗余，Liu 等人（1998）培育出携带 Ccna1 基因无效突变的小鼠。Ccna1 -/- 雄性由于第一次减数分裂前精子发生受阻而无法生育，而雌性则是正常的。Ccna1 -/- 雄性减数分裂停滞与生殖细胞凋亡增加、突触异常以及减数分裂前期结束时 Cdc2 激酶激活减少有关。因此，细胞周期蛋白 A1 对于雄性小鼠精母细胞进入第一次减数分裂至关重要，这一功能无法通过同时表达的 B 型细胞周期蛋白来补充（参见 123836）。

在几种白血病细胞系和造血系统恶性肿瘤（特别是急性髓系白血病）患者的血液样本中发现了细胞周期蛋白 A1 表达水平升高。为了评估细胞周期蛋白 A1 是否直接参与髓系白血病的发展，Liao 等人（2001）在人组织蛋白酶 G（CTSG; 116830）启动子的指导下，在转基因小鼠的骨髓谱系中过度表达小鼠细胞周期蛋白 A1 蛋白。由此产生的转基因小鼠的外周血、骨髓和脾脏中未成熟骨髓细胞的比例增加。异常的骨髓生成在出生后几个月内出现，并在 7 至 14 个月的过程中以大约 15% 的频率进展为明显的急性髓系白血病。骨髓生成异常和白血病状态都可以移植到受辐射的 SCID（严重联合免疫缺陷）小鼠体内。观察结果表明，细胞周期蛋白 A1 过度表达会导致骨髓生成异常，并且在诱导转化表型的协同事件中是必要的，但还不够。这些数据进一步支持了细胞周期蛋白 A1 在造血和骨髓性白血病病因学中的重要作用。