配对框基因 3; PAX3

配对域基因 HuP2；HUP2

此条目中代表的其他实体：

包含 PAX3/FKHR 融合基因

HGNC 批准的基因符号：PAX3

细胞遗传学位置：2q36.1 基因组坐标（GRCh38）：2:222,199,886-222,298,997（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

基于氨基酸序列同源性和共同的基因组外显子/内含子组织（Goulding 等，1991），Burri 等（1989）提出小鼠 Pax3 基因的人类同源物是 HUP2 基因。古尔丁等人（1991）发现小鼠 Pax3 基因的产物是早期神经发生过程中表达的 DNA 结合蛋白。HuP2 序列包含 3 个外显子，Tassabehji 等人（1992）指定了外显子 2、3 和 4，因为它们与小鼠 Pax3 基因的外显子 2、3 和 4 对应，而 Pax3 基因有 5 个外显子。塔萨贝吉等人（1992）发现 HuP2 序列与小鼠 Pax3 序列在氨基酸 2 至 121 上显示出 92% 的核苷酸同源性和 100% 的氨基酸同源性。

冢本等人（1994）通过成人小脑 cDNA 文库的 5-prime 和 3-prime RACE 克隆了 PAX3。他们鉴定了 2 种选择性剪接异构体，并将其称为 PAX3A 和 PAX3B。推导的PAX3A和PAX3B转录因子分别含有215和206个氨基酸。RT-PCR 检测到 PAX3B 在食道和胃中高表达，在小脑、肝脏和胰腺中表达中等水平。在肺、卵巢、子宫和心肌中未检测到 PAX3B。PAX3A 仅在小脑、食道和骨骼肌中表达。

巴伯等人（1999）从骨骼肌 cDNA 文库中克隆了 PAX3。他们还克隆了小鼠 Pax3。巴伯等人（1999）在成年骨骼肌和小鼠胚胎中鉴定出几种选择性剪接同工型，其中 1 种同工型在鹌鹑、小鼠和人类之间具有显着的进化保守性。

▼ 基因结构

Macina 等人（1995）确定 PAX3 基因包含 8 个外显子，跨度超过 100 kb。对与肺泡横纹肌肉瘤（268220）相关的内含子易位断点区域的分析揭示了一对反向 Alu 重复序列和一对反向富含（GT）n 的微卫星重复序列。5 素区包含一个微卫星、假定的 CAAT、TATA 和 CAP 位点，以及几个 AP1（参见 165160）和 SP1（189906）的结合位点。

巴伯等人（1999）确定PAX3基因含有10个外显子。

▼ 测绘

通过分析与 1 型 Waardenburg 综合征（WS1; 193500）相关的反转断点，Tsukamoto 等人（1992）和 Ishikiriyama（1993）将 PAX3 基因定位到染色体 2q35。

▼ 基因功能

邦杜兰德等人（2000）表明，SOX10（602229）与 PAX3 协同作用，在转染测定中强烈激活 MITF（156845）表达。转染实验表明，PAX3 和 SOX10 通过结合到含有两种因子结合位点的 MITF 启动子的近端区域来直接相互作用。突变的 SOX10 或 PAX3 蛋白未能反式激活该启动子，这进一步证明这两个基因协同作用直接调节 MITF 的表达。在显性巨结肠（Dom）小鼠中进行的原位杂交实验证实，SOX10 功能障碍会损害 Mitf 表达以及黑素细胞的发育和存活。作者假设，Waardenburg 综合征（参见 193500）中改变的 3 个基因之间的相互作用可以解释这种疾病的听觉/色素症状。

编码转录因子的 MITF 和 PAX3 基因的突变分别导致 Waardenburg 综合征 2A（WS2A; 193510）和 WS1（193500）/WS3（148820）。立花等人（1996）表明 MITF 反式激活酪氨酸酶基因（参见 606933），酪氨酸酶是黑素生成的关键酶，并且与黑素细胞分化密切相关。黑色素细胞的缺乏会影响皮肤、头发和眼睛的色素沉着以及耳蜗的听力功能。因此，WS2A的色素减退和听力损失很可能是MITF突变引起的黑素细胞分化异常的结果。渡边等人（1998）表明 PAX3 反式激活 MITF 启动子。他们进一步表明，在配对结构域或同源结构域中与 WS1 相关的 PAX3 蛋白未能识别并反式激活 MITF 启动子。

Ridgeway 和 Skerjanc（2001）表明 Pax3 的表达诱导小鼠多能干细胞系的肌生成。Pax3 诱导转录因子 Six1（601205）、其辅因子 Eya2（601654）和转录因子 Mox1（600147）的表达，然后诱导 MyoD（159970）和肌细胞生成素（159980）的表达。显性失活 Pax3 的表达导致 Six1、Eya2 和内源 Pax3 表达缺失，以及 Mox1 表达下调。Pax3 表达对该细胞系中的心脏发生没有影响。Ridgeway 和 Skerjanc（2001）得出结论，Pax3 控制着一系列转录事件，这些事件对于骨骼肌发生来说是必要且充分的。

Sox10 和 Pax3 转录因子可以以协同方式直接调节 MITF 和 RET（164761）。Lang 和 Epstein（2003）表明 Pax3 和 Sox10 可以物理相互作用；这种相互作用有助于协同激活保守的 RET 增强子，并解释了为什么不能结合 DNA 的 Sox10 突变体在 Pax3 存在的情况下仍然保留激活该增强子的能力。然而，在 MITF 基因的背景下，Pax3 和 Sox10 必须各自孤立地与 DNA 结合才能实现协同作用。这些观察结果似乎解释了由 HMG 框中的特定 SOX10 突变（602229.0005）引起的轻度也门聋盲综合征的表型，该突变消除了 DNA 结合而不破坏与 PAX3 的关联。

普里查德等人（2003）鉴定了通过跳过外显子 8 产生的小鼠 Pax3 的选择性剪接亚型。删除外显子 8 会去除大部分 Pax3 转录激活结构域。普里查德等人（2003）证明该亚型在转录上无活性，但它可以抑制全长蛋白质的活性。

莱莱克斯等人（2005）鉴定了表达转录因子 Pax3 和 Pax7（167410）但不表达骨骼肌特异性标记的新细胞群。在整个发育过程中，这些细胞在胚胎和胎儿的躯干和四肢肌肉中维持增殖群体。Relaix 等人使用针对 Pax3 的稳定绿色荧光蛋白（GFP）报告基因（2005）证明它们构成了常驻的肌肉祖细胞，随后成为肌源性细胞并形成骨骼肌。在胎儿发育后期，这些细胞采用出生后肌肉中祖细胞的卫星细胞位置特征。在 Pax3 和 Pax7 均缺失的情况下，进一步的肌肉发育被抑制，并且仅形成肌节的早期胚胎肌肉。无法表达 Pax3 或 Pax7 的细胞死亡或呈现非肌源性命运。莱莱克斯等人（2005）得出的结论是，这种驻留的 Pax3/Pax7 依赖性祖细胞群构成了对骨骼肌形成至关重要的生肌细胞来源。

朗等人（2005）描述了成体黑素细胞干细胞分化节点的分子细节，其中PAX3同时发挥作用启动黑素生成级联，同时在下游发挥作用以防止终末分化。PAX3 激活 MITF 的表达，同时与 MITF 竞争占据多巴色素互变异构酶（191275）表达所需的增强子，多巴色素互变异构酶是一种在黑色素合成中起作用的酶。因此，表达 PAX3 的黑素细胞定型但未分化，直到 PAX3 介导的抑制被激活的 β-连环蛋白缓解为止（参见 116806）。朗等人（2005）得出的结论是，干细胞转录因子既可以决定细胞命运，又可以同时维持未分化状态，使细胞能够响应外部刺激而分化。

在小鼠中，de Morree 等人（2019）证明，不同肌肉（例如肢体与膈肌）之间肌肉干细胞激活率的差异是由转录因子 Pax3 的水平决定的。德莫里等人（2019）表明 Pax3 水平受其转录物的选择性多聚腺苷酸化控制，而该转录物受小核仁 RNA U1（SNRNP70; 180740）调节。3 引物 UTR 不同的 Pax3 mRNA 亚型对 microRNA miR206（611599）的调节具有不同的敏感性，从而导致体内 Pax3 蛋白水平不同。德莫里等人（2019）得出的结论是，他们的发现强调了一种先前未被认识的多种 RNA 物种对干细胞命运稳态调节的机制。

PAX3/FKHR融合蛋白

弗雷德里克斯等人（1995）证明了 97-kD PAX3/FKHR（FOXO1A; 136533）融合蛋白在 at（2;13）阳性横纹肌肉瘤细胞系中的表达（参见细胞遗传学部分），并验证了单个多肽含有源自每种蛋白的表位。融合蛋白定位于这些细胞的细胞核，与缺乏易位的细胞中的野生型PAX3一样。他们发现，尽管这两种蛋白具有相同的 PAX DNA 结合域，但与 PAX3 相比，融合蛋白的 DNA 结合明显受损。然而，融合蛋白是比 PAX3 更有效的转录激活剂。因此，融合蛋白可能通过增强正常PAX3靶基因的激活而发挥致癌转录因子的作用。

萨布莱特等人（1995）发现 PAX3/FKHR 杂合蛋白在体外以序列特异性方式结合 DNA，并反式激活人工报告基因的表达，表明其异常表达可能会破坏通常控制体内原始肌源性前体生长、分化和存活的转录程序。

Scheidler 等人使用逆转录病毒载体（1996）将PAX3/FKHR融合基因引入鸡胚成纤维细胞中。PAX3/FKHR 蛋白在这些细胞中的表达导致转化：细胞变大，生长紧密且呈多层，并获得了不依赖贴壁的生长的能力。

PAX3/FKHR嵌合基因具有转化特性。为了研究这些转录因子的作用，Khan 等人（1999）将 PAX3 和 PAX3/FKHR 引入 NIH 3T3 细胞，并用含有 2,225 个元件的小鼠 cDNA 微阵列分析由此产生的基因表达变化。他们发现，PAX3/FKHR（而非 PAX3）激活了肌源性转录程序，包括诱导转录因子 Myod（159970）、myogenin（159980）、Six1（601205）和 Slug（602150），以及涉及肌肉功能多个方面的一系列基因。

罗布等人（2007）发现在 PAX3 启动子控制下表达 PAX3/FOXO1 的转基因小鼠的成肌细胞无法完成肌原分化，因为无法上调 p57（Kip2）（CDKN1C; 600856）转录。该缺陷是由于与 PAX3/FOXO1 直接、不稳定的相互作用导致转录激活因子 Egr1（128990）水平降低所致。PAX3 和 FOXO1 都不具备调节 p57（Kip2）转录的能力。

▼ 细胞遗传学

Tsukamoto 等人（1992）克隆并表征了 Ishikiriyama 等人报道的 inv（2）（q35q37.3）同心倒转的倒转断点（1989）在一名患有 1 型 Waardenburg 综合征的儿童中。从患者 DNA 构建的文库中分离出含有 HUP2 基因的基因组粘粒克隆。其中一个克隆含有倒位断点，并通过荧光原位杂交在 2q35 和 2q37 处显示信号，表明 HUP2 基因已被倒位破坏。结果表明，该基因位于更近的断点 2q35，因为一个粘粒克隆（可能源自正常等位基因）仅与 2q35 杂交。

PAX3/FKHR融合基因

肺泡状横纹肌肉瘤中常见的发现是易位 t（2;13）（q35;q14）。巴尔等人（1993）确定 PAX3 基因受到与肺泡横纹肌肉瘤相关的 t（2;13）易位的影响。重排断点发生在配对框和同源域编码区下游的内含子内。加利利等人（1993）分离了与 PAX3 融合的 13 号染色体基因，并将其鉴定为叉头结构域家族的成员，该家族编码含有与果蝇区域特异性同源异型基因“叉头”相关的保守 DNA 结合基序的转录因子。他们将该基因称为 FKHR（FOXO1A；136533），意为“横纹肌肉瘤中的叉头”。因此，PAX3 基因的破坏可能导致肿瘤或先天性畸形。

▼ 分子遗传学

Tassabehji 等人（1992）使用引物扩增外显子，然后在聚丙烯酰胺凝胶上测试异源双链体的形成，确定了 17 名无关的 1 型 Waardenburg 综合征患者中的 6 名 PAX3 基因变异（WS1; 193500）。在 50 个正常对照中，任何外显子均未发现变异。在接受测试的 3 个家庭中，发现该变异有 2 个是家族性的，而第 3 个家庭显然是新发的。在所研究的家族中，变异带显示出与 WS 的完美连锁。发现一个家族在外显子 2 的中央区域存在杂合 18 bp 缺失，导致氨基酸 29 至 34 丢失（606597.0001）。

同时且孤立地，鲍德温等人。Da-Silva（1991）报道了 Da-Silva（1991）报道的患有 1 型 Waardenburg 综合征的巴西大家庭的受影响成员（1992）在 HuP2 基因（P50L; 606597.0002）中发现了杂合突变。6代受影响人49人，78%以上的受影响人有听力损失。

鲍德温等人（1995）描述了 1 型 WS 家族中 PAX3 基因的 10 个额外突变。其中 8 个突变位于 PAX3 区域，此前仅描述过 1 个突变。与之前报道的突变一起，这些突变基本上覆盖了整个 PAX3 基因。除 1 个突变外，所有突变都是“私有的”；在两个明显不相关的家族中仅报告了 1 个突变。如 Ganguly 等人所述，通过构象敏感凝胶电泳（CSGE）进行突变的初步筛选（1993）。鲍德温等人（1995）还对 16 个先前报道的影响 2q35 区域的突变和 5 个与 WS 相关的染色体异常进行了分类。

Farrer 等人在 24 名具有 WS1 突变的无关个体中（1994）发现没有 2 个在 PAX3 的蛋白质编码区有相同的点突变，也没有任何一个在相同的密码子中有变化。

Wildhardt 等人在 2 个 WS 1 型家族中的每一个家族中（1996）描述了致病的 PAX3 突变。一种突变是配对框结构域中的插入，导致配对框内的蛋白质终止。第二个突变是单碱基对取代，在同源框区域产生 arg271 到 cys 氨基酸的变化。

在“Splotch-delayed”小鼠中，Pax3 配对结构域（G9R）的突变消除了配对结构域和同源结构域的 DNA 结合活性，表明它们可能在功能上相互作用。为了进一步研究这种可能性，Fortin 等人（1997）分析了 Waardenburg 综合征患者中 PAX3 配对结构域和同源结构域中其他点突变的 DNA 结合特性。在配对结构域内，发现 10 个突变中有 7 个突变会消除配对结构域的 DNA 结合。值得注意的是，这 7 个突变还影响同源结构域的 DNA 结合，导致 DNA 结合活性完全丧失、减少或增加。此外，配对结构域突变的影响发生在同源结构域单体形成的水平上，而在可以分析的突变体中，该结构域的二聚化潜力似乎不受影响。同源结构域中的一个突变也消除了配对结构域的 DNA 结合。在完整的 PAX3 蛋白中，任一结构域的孤立突变都会影响另一个结构域的 DNA 结合，这一观察结果强烈表明，这两个结构域在功能上并非孤立，而是通过协作相互作用结合 DNA。

塔萨贝吉等人（1995）报告了对 134 个患有听觉色素综合征（例如 Waardenburg 综合征或可能的神经脆病）的家庭或个体进行 PAX3 和 MITF 基因突变筛查的结果（156845）。在 25 个患有明确 WS1 型的家庭中，有 20 个发现了 PAX3 突变，2 个患有 WS3 型的家庭中有 1 个发现了 PAX3 突变（148820），但在 23 个患有明确 WS2 型的家庭（参见 193510）或 36 个患有其他神经脆病的家庭中，均未发现 PAX3 突变。后一类包括 12 名患有先天性巨结肠症并伴有色素紊乱的患者（WS4；参见 277580）。他们得出的结论是，大约 20% 的 WS2 病例是由 MITF 突变引起的。

兹洛托戈拉等人（1995）报道了一个大家族，其中许多人患有与 PAX3 基因杂合突变相关的 1 型 Waardenburg 综合征（S84F; 606597.0009）。然而，有 1 名近亲出生的孩子具有与 WS 3 型一致的严重表型（148820）：该患者被发现为 S84F 突变纯合子。孩子出现内眦异位、部分白化病和非常严重的上肢缺陷。由于小鼠中的所有 Pax3 突变都会导致严重的神经管缺陷以及宫内或新生儿死亡，因此本例中纯合子的存活和神经管缺陷的缺失是出乎意料的。

Chen 等人在 2 名无血缘关系的中国 1 型 Waardenburg 综合征患者中进行了研究（2010）鉴定了 PAX3 基因中的 2 个不同的杂合突变（分别为 606597.0015 和 606597.0016）。张等人（2012）进行的体外功能表达研究表明，突变蛋白降低或消除了反式激活 MITF 启动子的能力。

▼ 动物模型

Bosher 和 Hallpike（1966）对类似动物——聋白猫的研究表明，内耳机制的破坏发生在子宫外生命的最初几天，并且与无法正确调节内淋巴液的构成有关。猫和人一样，可能会避免一只或双耳失聪。如果了解更多导致听力保留的因素，耳聋或许是可以预防的。

本桥等人（1994）指出黑素细胞是内耳的正常组成部分，包括血管纹。小鼠中有 3 种已知的突变会导致肥大细胞中黑素细胞的缺乏：白色显性斑点（W）、钢（Sl）和小眼症（mi）。所有 3 个突变体都有薄的血管纹，没有黑素细胞样中间细胞，并且听力严重受损。因此，中间细胞或黑素细胞的缺乏会导致严重的听力损失。黑色素的缺乏对听力敏锐度影响不大，因为没有黑色素的白化小鼠没有听力损伤。

9q34 带中的其他基因在小鼠 2 号染色体上有同源物。在小鼠中，“致命斑点”（ls）突变位于 2 号染色体上，该突变不仅导致斑点，而且导致整个神经节无法定植肠道（1987）发现，在产生巨结肠的致命斑点花斑（ls/ls）小鼠中，肠道末端 2 毫米不会被神经嵴细胞定植，从而导致神经节缺失。从神经管（初级外植体）或前肠（次级外植体）周围区域移植的神经嵴细胞没有定植于后肠的末端部分。这些发现表明非神经元成分异常，阻止正常神经嵴衍生物迁移到肠壁。

爱泼斯坦等人（1991）研究了涉及“斑点”基因座的小鼠 1 号染色体的缺失。小鼠中 ALPP 基因的等价物也被删除，从而支持了“splotch”与 WS1 等价物的观点。此外，爱泼斯坦等人（1991）将配对框基因 Pax3 定位到小鼠 1 号染色体 Sp 基因座附近或该区域，发现 Pax3 在斑点等位基因杂合的小鼠中被删除。在 splotch 的另一个等位基因变体中，他们发现 Pax3 mRNA 转录本和基因中 32 个核苷酸被删除。该缺失位于 Pax3 的配对同源结构域内，并且由于在缺失断点处新创建的终止密码子，预计会产生截短的蛋白质。斑点突变与患有脊柱裂和外脑畸形的小鼠有关。研究结果表明 Pax3 在正常神经发育中发挥着关键作用。Moase 和 Trasler（1992）回顾了小鼠突变体中斑点基因座的主题。Steel 和 Smith（1992）发现，与患有 Waardenburg 综合征的个体不同，斑点鼠的听力正常。他们认为，这两个物种中基因表达的差异可能是由于基因的不同部分发生突变或尚未确定的修饰影响所致。

爱泼斯坦等人（1993）证明，在最初自发产生的 Sp 等位基因中，PAX3 基因发生了复杂的突变，包括内含子 3 的不变 3 引物 AG 剪接受体处的 A 到 T 颠换。这种突变废除了内含子 3 的正常剪接，导致产生 4 个异常剪接的 mRNA 转录本。其中两个转录本利用了下游外显子内的神秘 3-prime 剪接位点，产生了小缺失，从而破坏了转录本的阅读框架。第三个异常剪接事件导致外显子 4 缺失，而第四个异常剪接事件则保留内含子 3。预计这些突变都不会产生功能性 PAX3 蛋白。

亚瑟等人（1996）指出，已发现超过 50 种导致听力、颅面、四肢和色素沉着异常的人类 PAX3 突变。在具有 PAX3 突变的人类和具有“斑点”突变的小鼠中观察到外显率和表达率的差异。在具有某些“斑点”突变的小鼠中，个体的遗传背景和性别对外显率和表现力的影响是显而易见的。亚瑟等人（1996）描述了 Waardenburg 综合征变异的小鼠模型，并得出结论，至少有 2 个基因与“斑点”突变相互作用，从而影响这些小鼠的颅面特征。其中一个基因可能是 X 连锁的或受性别影响的，而另一个是常染色体的。

Fleming 和 Copp（2000）利用近交系小鼠品系中颅神经管闭合（闭合 2）正常模式的变化。颅神经管闭合位于尾侧的菌株（例如，DBA/2）对神经管缺陷（NTD）相对抵抗，而闭合2位于头侧的菌株（例如，NZW）表现出对NTD的敏感性增加。作者将“斑点”（Sp2H）突变基因回交到 DBA/2 和 NZW 背景上。转移到 DBA/2 背景后，Sp2H 纯合子中的颅 NTD 频率显着降低，证实了尾部闭合 2 的保护作用。相反，NZW 背景上的 Sp2H 纯合子的颅 NTD 频率持续较高。脊柱裂的频率在任一回交中都没有改变，强调这种遗传效应仅针对颅神经系统的特异性。作者得出结论，颅神经管闭合模式的变化是影响颅神经管缺陷易感性的遗传决定因素。

拉古蒂娜等人（2002）生成了携带 Pax3-Fkhr 敲入等位基因的小鼠。尽管该等位基因表达量较低，但 Pax3-Fkhr 嵌合小鼠的杂合子后代表现出发育异常，包括室间隔缺陷、三尖瓣关闭不全和膈肌缺陷，这些缺陷导致充血性心力衰竭，导致围产期死亡。杂合子还表现出一些但不是全部下轴肌肉的畸形。然而，新生的杂合幼崽和它们的嵌合父母都没有表现出任何恶性肿瘤的迹象。拉古蒂娜等人（2002）得出结论，Pax2-Fkhr 等位基因会导致敲入小鼠致命的发育缺陷，但不足以引起肌肉肿瘤。

莱莱克斯等人（2003）发现表达 Pax3/Fkhr 的小鼠表现出发育缺陷，包括异位分层和肌肉前体细胞的不适当迁移。这些事件是由 Met（164860）过度表达引起的，导致 Met 信号传导的组成型激活。功能获得表型的另一个特点是 MyoD（159970）过度激活。

▼ 等位基因变异体（16 个选定示例）：

.0001 WAARDENBURG 综合征，1 型
PAX3、18-BP DEL、EX2
与 1 型 Waardenburg 综合征（193500）有亲属关系，Tassabehji 等人（1992）证明了 PAX3 基因外显子 2 中央区域 18 bp 的杂合缺失。这导致配对结构域的氨基酸 29 至 34 丢失。删除的序列位于 2 个直接重复的 GGCCC 序列之间。

.0002 瓦登堡综合症，1 型
PAX3，PRO50LEU
Da-Silva（1991）、Baldwin 等人报道，巴西一个患有 1 型 Waardenburg 综合征（193500）的巴西家庭成员中（1992）在外显子 2 的 5-prime 末端下游 64 个碱基处鉴定出杂合的 G-to-A 转变。这将有义链中的密码子 CCG（脯氨酸）更改为 CTG（亮氨酸）。氨基酸残基 50 被认为参与其中（Milunsky，1992），从而导致 pro50 到 leu（P50L）的取代。鲍德温等人（1992）指出，6代受影响者有49人，78%以上的受影响者有听力损失。该家族的所有 26 名受影响成员都是突变杂合子，而所有 34 名未受影响成员和 50 名对照受试者都是野生型等位基因纯合子。鲍德温等人（1992）没有在17个不相关的WS1家族中检测到P50L突变。

.0003 WAARDENBURG 综合征，1 型
PAX3，14-BP DEL，EX2
在一个患有 1 型 Waardenburg 综合征（193500）的印度尼西亚家庭中，Morell 等人（1992）在 PAX3 基因外显子 2 编码的配对结构域中发现了 14 bp 的缺失。移码突变导致外显子 3 中出现提前终止密码子。基因产物是截短的蛋白质，缺乏大部分配对结构域和所有预测的同源结构域。删除从密码子 158 的最后 2 个核苷酸开始，一直延伸到配对框的密码子 162。莫雷尔等人（1992）讨论了突变的表型效应是由于产物蛋白的单倍体不足还是由于反式显性负面效应。

.0004 瓦登堡综合征，1 型
PAX3，1-BP DEL
在患有 1 型瓦登堡综合征（193500）的家庭中，指定为 WS.06，Tassabehji 等人（1993）证明了 PAX3 基因中的移码突变。外显子 2 密码子 63 中最后一个核苷酸的缺失导致提前终止，氨基酸残基 75 对应于外显子 3 的开头。

.0005 WAARDENBURG 综合征，1 型
PAX3，2-BP DEL，556CA
在患有 1 型 Waardenburg 综合征（193500）的家庭中，指定为 WS.11，Tassabehji 等人（1993）证明了 PAX3 基因外显子 4 中的 2 bp 缺失，从而去除了一对串联重复的 CA 二核苷酸之一。外显子 4 中的缺失可能导致外显子 5 过早终止，从而废除了同源域。在这个家庭和另外两个家庭中，Tassabehji 等人（1993）使用 ARMS 方法，即扩增阻滞突变系统（Newton et al., 1989），确认受影响的家庭成员具有突变，并且没有未受影响的家庭成员携带这种改变。

根据 Hoth 等人的测序，该突变被命名为 556delCA（1993）（另见 Tassabehji 等人，1995）。

.0006 瓦登堡综合征，1 型
PAX3，GLY81ALA
该变体最初由 Tassabehji 等人报道为 GLY48ALA 替代（1993）根据 Hoth 等人的测序，已被重新分类为 GLY81ALA 替代（1993）（参见 Tassabehji 等人，1995）。

塔萨贝吉等人（1993）在一个推测患有 2 型 Waardenburg 综合征（193510）且内眦距离正常的家系（WS.15）中发现 PAX3 基因中存在 GGC 到 GCC 的颠换，导致甘氨酸到丙氨酸的取代。然而，尽管据测量，有 1 个人的内眦距离位于第 65 个百分位，但照片（他们的图 4）确实表明了内眦的反乌托邦。受影响的个体 I-2 的 W 指数为 2.21，但是该家族中唯一一个 W 指数超过 2.07 的成员，这是 Waardenburg 联盟推荐的阈值。Tassabehji 等人报道的家庭（1993）后来被 Tassabehji 等人考虑（1995）患有 1 型 Waardenburg 综合征（193500）。

雷诺兹等人（1995）回顾了 26 个 WS1 和 8 个 WS2 家族的集合，并得出结论，W 指数作为区分受影响的 WS1 和 WS2 个体的一种手段“可能是有问题的”，因为（1）受影响和未受影响的个体的 W 指数得分范围在 WS1 和 WS2 家族内有相当大的重叠，（2）相当数量的受影响和未受影响的 WS2 个体表现出与反乌托邦 canthorum 一致的 W 指数得分。这种家庭分类可能会对耳聋风险评估产生影响，因为 WS2 家庭的耳聋发生率较高。

.0007 已从数据库中删除

.0008 瓦登堡综合征 1 型
PAX3、5-BP DEL、EX5
“Splotch”是一种已建立的神经管缺陷（NTD）小鼠模型。此外，在人类中，神经管缺陷有时与 Waardenburg 综合征相关（Carezani-Gavin 等，1992；Chatkupt 等，1993）。霍尔等人（1995）使用单链构象分析在 39 名家族性 NTD 患者中筛选了 PAX3 基因。一名腰骶部脑膜脊髓膨出患者被发现在外显子 5 中存在 5 bp 缺失，位于保守同源域上游约 55 bp 处。CAA（gln）和 TC 的删除导致移码，突变位点后几乎立即出现终止密码子；移码导致在终止密码子创建之前插入arg残基。该患者被发现表现出轻微的 WS1 症状（193500）。人们发现这种综合征的不同症状与家族中的突变是共分离的。结果支持了这样的假设：PAX3 基因突变也可能导致 NTD。值得注意的是，虽然纯合的 Splotch 小鼠胚胎可能患有 NTD，但在杂合状态下，PAX3 基因的突变不会导致 NTD，但似乎会以品系特异性的方式诱发 NTD。

.0009 瓦登堡综合征，3 型
瓦登堡综合征，1 型，包括
PAX3、SER84PHE
在患有 1 型瓦登堡综合征（193500）的大家族的受影响成员中，Zlotogora 等人（1995）在 PAX3 基因的外显子 2 中发现了一个杂合突变，导致 Ser84 到 phe（S84F）的取代。然而，有 1 名近亲出生的孩子具有与 WS 3 型一致的严重表型（148820）：该患者被发现为 S84F 突变纯合子。孩子出现内眦异位、部分白化病和非常严重的上肢缺陷。由于小鼠中的所有 Pax3 突变都会导致严重的神经管缺陷以及宫内或新生儿死亡，因此本例中纯合子的存活和神经管缺陷的缺失是出乎意料的。

.0010 颅面耳聋手综合征
PAX3、ASN47LYS
Sommer 等人描述了颅面耳聋手综合征（122880）（1983）一名母亲和 2 名儿童患有鼻骨缺失或发育不全、上颌骨发育不全、鼻子小而尖且鼻孔薄、手腕活动受限、睑裂短、手指尺偏、距离过远和严重的感音神经性耳聋。亚瑟等人（1996）在该家族受影响的成员中证明了 PAX3 外显子 2 错义突变，asn47-to-lys（N47K）。受影响的人是突变的杂合子。同一密码子 asn47 到 his（606597.0011）的错义突变导致了 3 型 Waardenburg 综合征。CDHS 在临床上与 WS3 不同，因为前者受影响的个体没有肌肉或骨骼上肢发育不全；在患有 WS3 的家庭中，

.0011 瓦登堡综合征，3 型
PAX3，ASN47HIS
Goodman 等人研究了患有 3 型瓦登堡综合征（148820）的家庭受影响成员（1982）以及 Sheffer 和 Zlotogora（1992）、Milunsky 等人（1992）和霍斯等人（1993）在 PAX3 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 352A-C 颠换，导致配对结构域中出现 asn47-to-his（N47H）取代。除了外眦赘皮、眼睑裂和听力损失之外，受影响的个体还存在上肢发育不全。

.0012 瓦登堡综合征，3 型
PAX3，13-BP DEL，NT384
Tekin 等人（2001）描述了一对具有 WS 3 型（148820）典型临床表现的母子，其在 PAX3 基因外显子 3 的配对结构域中存在杂合 13-bp 缺失。

.0013 瓦登堡综合征，3 型
PAX3，TYR90HIS
Wollnik 等人（2003）描述了一个土耳其家庭，其中近亲父母都是 PAX3 基因中 268T-C 转变的杂合子，导致 tyr90 到 hiss（Y90H）取代。女儿的突变是纯合的，被确定患有 3 型瓦登堡综合征（148820）。她的眉毛和睫毛全白，头发是金色的，虹膜是蓝色的。皮肤脱色，身体上部出现正常色素沉着的斑点。其他发现包括相对较大的头部、较小的睑裂、内眦和外眦距离增加、手腕弯曲畸形、手指尺骨偏斜以及手指之间的蹼最小。

.0014 瓦登堡综合征，1 型
PAX3，ARG56LEU
在患有 1 型瓦登堡综合征（193500）的家庭受影响成员中，Hoth 等人（1993）在 PAX3 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 380G-T 颠换，导致 arg56 到 leu（R56L）的取代。其中一名受影响的人患有脑膜脊髓膨出。Carezani-Gavin 等人报告了这个家庭（1992）。

.0015 瓦登堡综合症，1 型
PAX3，HIS80ASP
在一名患有 1 型 Waardenburg 综合征的中国男孩（193500）中，Chen 等人（2010）在 PAX3 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 238C-G 颠换，导致配对结构域中发生 his80 到 asp（H80D）的取代。突变蛋白保留了完整的同源结构域和反式激活结构域。张等人（2012）在人类细胞中进行了体外功能表达研究，结果表明H80D突变蛋白被表达并定位于细胞核，但与野生型PAX3相比导致MITF（156845）的激活显着降低。突变蛋白不存在显性失活效应，并且突变蛋白仍然可以与SOX10（602229）相互作用，尽管它没有像野生型那样增强SOX10的活性。这些发现与单倍体不足作为致病机制是一致的。

.0016 瓦登堡综合征，1 型
PAX3，1-BP DEL，556C
在一名患有 1 型 Waardenburg 综合征的中国男孩（193500）中，Chen 等人（2010）在 PAX3 基因的外显子 4 中发现了一个杂合 1-bp 缺失（556delC），导致 192 号残基（His186fsTer5）提前终止时出现移码。突变蛋白将缺乏同源结构域和反式激活结构域。张等人（2012）在人类细胞中进行了体外功能表达研究，结果表明截短的蛋白质被表达并定位于细胞核和细胞质，但未能激活 MITF（156845）。突变蛋白不存在显性失活效应，这与单倍体不足作为致病机制一致。该突变蛋白仍然能够与 SOX10（602229）相互作用，但并未增强其活性。患者患有双侧深度听力损失、双侧虹膜异色、