自身免疫性多内分泌综合征，I 型，伴或不伴可逆性干骺端发育不良; APS1

APS I
自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良；APECED
自身免疫性多腺体综合征，I 型
多腺体自身免疫综合征，I 型
PGA I
肾上腺皮质功能减退症伴甲状旁腺功能减退症和浅表念珠菌病

此条目中代表的其他实体：

包括 I 型常染色体显性自身免疫性
多内分泌病综合症 - 包括波斯-犹太型多腺体缺乏综合症

I 型自身免疫性多腺体综合征的特征是存在 3 种主要临床症状中的 2 种：阿狄森氏病和/或甲状旁腺功能减退症和/或慢性皮肤粘膜念珠菌病（Neufeld 等，1981）。

▼ 临床特征

吸收不良和腹泻可能非常引人注目，甚至主导临床表现（Prader，1972）。

纽菲尔德等人（1980）认识到 3 种类型的多腺体自身免疫综合征。纽菲尔德等人（1981）整理了 295 名患有自身免疫性阿狄森氏病（多腺体自身免疫综合征的一部分）患者的信息。这些信息是由劳森威尔金斯儿科内分泌学会的成员提供给他们的，并从文献中获得。PGA I 是指患有阿狄森氏病、甲状旁腺功能减退症和慢性皮肤粘膜念珠菌病三联症中至少 2 种的患者。可能存在相关的免疫疾病。PGA I 型艾迪生病的主要发病年龄是儿童期或成年早期。它还经常与慢性活动性肝炎、吸收不良、青少年发病的恶性贫血、脱发和原发性性腺功能减退症相关。胰岛素依赖型糖尿病（IDDM；参见 222100）和/或自身免疫性甲状腺疾病并不常见。PGA II（施密特综合征；269200）以患有阿狄森氏病并伴有自身免疫性甲状腺疾病和/或胰岛素依赖性糖尿病的患者为代表，但没有甲状旁腺功能减退症或念珠菌病，尽管可能存在其他自身免疫性疾病。尽管不限于某个年龄组或性别，但 PGA II 主要是中年女性的一种疾病。PGA I 发生的自身免疫性疾病（例如慢性活动性肝炎）在 PGA II 中很少见，但性腺功能衰竭的发生率较低。艾迪生氏病在 PGA I 中可能具有与 PGA II 不同的遗传基础。PGA III 是指患有自身免疫性甲状腺疾病和一种或多种其他自身免疫性疾病但没有艾迪生病的患者。PGA II（施密特综合征；269200）以患有阿狄森氏病并伴有自身免疫性甲状腺疾病和/或胰岛素依赖性糖尿病的患者为代表，但没有甲状旁腺功能减退症或念珠菌病，尽管可能存在其他自身免疫性疾病。尽管不限于某个年龄组或性别，但 PGA II 主要是中年女性的一种疾病。PGA I 发生的自身免疫性疾病（例如慢性活动性肝炎）在 PGA II 中很少见，但性腺功能衰竭的发生率较低。艾迪生氏病在 PGA I 中可能具有与 PGA II 不同的遗传基础。PGA III 是指患有自身免疫性甲状腺疾病和一种或多种其他自身免疫性疾病但没有艾迪生病的患者。PGA II（施密特综合征；269200）以患有阿狄森氏病并伴有自身免疫性甲状腺疾病和/或胰岛素依赖性糖尿病的患者为代表，但没有甲状旁腺功能减退症或念珠菌病，尽管可能存在其他自身免疫性疾病。尽管不限于某个年龄组或性别，但 PGA II 主要是中年女性的一种疾病。PGA I 发生的自身免疫性疾病（例如慢性活动性肝炎）在 PGA II 中很少见，但性腺功能衰竭的发生率较低。艾迪生氏病在 PGA I 中可能具有与 PGA II 不同的遗传基础。PGA III 是指患有自身免疫性甲状腺疾病和一种或多种其他自身免疫性疾病但没有艾迪生病的患者。但没有甲状旁腺功能减退症或念珠菌病，尽管可能存在其他自身免疫性疾病。尽管不限于某个年龄组或性别，但 PGA II 主要是中年女性的一种疾病。PGA I 发生的自身免疫性疾病（例如慢性活动性肝炎）在 PGA II 中很少见，但性腺功能衰竭的发生率较低。艾迪生氏病在 PGA I 中可能具有与 PGA II 不同的遗传基础。PGA III 是指患有自身免疫性甲状腺疾病和一种或多种其他自身免疫性疾病但没有艾迪生病的患者。但没有甲状旁腺功能减退症或念珠菌病，尽管可能存在其他自身免疫性疾病。尽管不限于某个年龄组或性别，但 PGA II 主要是中年女性的一种疾病。PGA I 发生的自身免疫性疾病（例如慢性活动性肝炎）在 PGA II 中很少见，但性腺功能衰竭的发生率较低。艾迪生氏病在 PGA I 中可能具有与 PGA II 不同的遗传基础。PGA III 是指患有自身免疫性甲状腺疾病和一种或多种其他自身免疫性疾病但没有艾迪生病的患者。慢性活动性肝炎）在 PGA II 中很少见，但性腺功能衰竭的发生率较低。艾迪生氏病在 PGA I 中可能具有与 PGA II 不同的遗传基础。PGA III 是指患有自身免疫性甲状腺疾病和一种或多种其他自身免疫性疾病但没有艾迪生病的患者。慢性活动性肝炎）在 PGA II 中很少见，但性腺功能衰竭的发生率较低。艾迪生氏病在 PGA I 中可能具有与 PGA II 不同的遗传基础。PGA III 是指患有自身免疫性甲状腺疾病和一种或多种其他自身免疫性疾病但没有艾迪生病的患者。

在自身免疫性肾上腺功能不全中，孤立性醛固酮增多症可能会在发展为艾迪生病的过程中以短暂状态出现（Saenger，1984）。Saenger 等人报道的一名患者（1982）和 Marieb 等人报道的一篇文章（1974），由于肾小球带的早期选择性损伤，在首次出现孤立性醛固酮增多症后的几年内，束状功能受损或艾迪生氏病发生。在早期阶段，原发性醛固酮增多症（203400, 610600）可能会被错误诊断。针对肾上腺皮质 3 层的抗体的选择性测试是可能的（Saenger，1984）。

McKusick（1985）观察到了这种综合征的失弛缓症。在贲门失弛缓症-阿迪森病-alcrima 综合征中也观察到这种关联（231550）。Hendrix（1985）指出，虽然贲门失弛缓症由于缺乏蠕动的正常清洁作用而易患食管念珠菌病，但侵袭性念珠菌病能否产生真正的贲门失弛缓症仍值得怀疑，而且在普通贲门失弛缓症中似乎也没有证据表明有自身免疫基础。例如，尚未观察到贲门失弛缓症与自身免疫性甲状腺炎的关联。

阿霍宁等人（1990）报告了对来自 54 个家庭的 68 名患者进行 10 个月至 31 年随访的数据，这些患者在报告时年龄为 10 个月至 53 岁。除了早期针对芬兰患者的研究外，之前报道的最大系列研究涉及 9 名患者。阿霍宁等人（1990）强调了广泛的临床谱。牙釉质发育不全和角膜病变很常见，但并非甲状旁腺功能减退所致。这种疾病的一些表现直到五十岁才出现。因此，所有患者都需要终身随访以检测该疾病的新成分。念珠菌病是 60% 患者的首发表现，并且在所有患者中都曾出现过。13 岁以上女性患者中，79% 存在甲状旁腺功能减退症，72% 存在肾上腺皮质功能衰竭，60% 存在性腺功能衰竭。16 岁以上的男性患者中有 14% 患有此病。一半患者患有多种内分泌缺陷。两名受影响的妇女已经分娩，三名男子报告生下了健康的孩子。没有提供遗传数据。

巴特尔等人（1998）回顾了 APECED 的临床发现。他们发现，相关的轻微临床疾病包括其他自身免疫性内分泌疾病（促性腺激素性功能减退症、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病和垂体缺陷）、自身免疫性或免疫介导的胃肠道疾病（慢性萎缩性胃炎、恶性贫血和吸收不良）、慢性活动性肝炎、自身免疫性皮肤病（白癜风和脱发）、外胚层营养不良、角化症结膜炎、免疫缺陷（细胞和体液）、无脾和胆石症。最初的表现通常发生在儿童时期，3种主要疾病在生命的前20年发生，其他伴随疾病至少持续出现到50岁。在大多数情况下，念珠菌病是首先出现的临床表现，通常在5岁之前出现，其次是甲状旁腺功能减退症（通常在10岁之前），最后是阿狄森氏病（通常在15岁之前）。总体而言，APECED 的 3 个主要组成部分按时间顺序出现，但仅在大约三分之一到二分之一的病例中同时出现。一般来说，第一个成分出现得越早，多个成分发展的可能性就越大；相反，出现疾病晚期表现的患者的症状可能较少。APECED 的 3 个主要组成部分按时间顺序出现，但仅在大约三分之一到二分之一的病例中同时出现。一般来说，第一个成分出现得越早，多个成分发展的可能性就越大；相反，出现疾病晚期表现的患者的症状可能较少。APECED 的 3 个主要组成部分按时间顺序出现，但仅在大约三分之一到二分之一的病例中同时出现。一般来说，第一个成分出现得越早，多个成分发展的可能性就越大；相反，出现疾病晚期表现的患者的症状可能较少。

Maghnie 等人在 79 名中枢性尿崩症患者中（2000）发现 1 名患者患有自身免疫性多内分泌病。患者就诊时已年近 25 岁。

法亚兹-乌尔-哈克等人（2009）研究了来自 7 个阿拉伯近亲家庭的 18 名 APS1 患者，并指出，尽管患者表现出 APS1 的特征性特征，但异常早期表达甲状旁腺功能减退症和皮肤粘膜念珠菌病，分别在 14 名患者中 3 名和 14 名患者中 7 名在新生儿期发病。其中 4 个家族的 7 名 APS1 患者患有普秃，2 名不相关患者的头皮活检显示毛囊周围淋巴细胞炎症，与毛囊密度降低、毛发生长初期阶段减少、毛发生长中期/毛发生长终期阶段增加以及毳毛增多有关。

扎伊迪等人（2009）报道了来自8个家庭的9名印度APS1患者，其中3人有异常表现，包括1型糖尿病、慢性鼻窦炎和中耳炎以及面部畸形。两名患者死于败血症。

布尔戈等人（2015）在一项对 5 名分子证实的 APS1 患者的回顾性研究中报告了眼部特征并表征了视网膜表型。就诊时的年龄为 19 个月至 44 ，随访时间为 4 至 13 岁（平均 8 年）。除 1 名 11 岁患者外，所有患者就诊时视力均下降，且视力与年龄无关。就诊时最年轻的患者没有光感敏锐度。所有病例均有周边色素性视网膜改变，从孤立的视网膜色素上皮斑片状萎缩到视网膜色素变性样眼底伴有骨针、视盘蜡质苍白和脉管系统减弱。4 名患者出现黄斑萎缩。谱域光学相干断层扫描最常见的特征，在 3 名患者中发现，是外界膜和内段椭球带的破坏。接受抗视网膜抗体检测的 4 名患者经免疫组织化学和/或蛋白质印迹分析结果呈阳性。所有 3 名接受测试的患者的视野均受到限制。所有患者的视杆细胞ERG均异常，但视杆细胞和视锥细胞的相对受累程度不同。布尔戈等人（2015）得出结论，光感受器变性是 APS1 表型的一部分，抗视网膜抗体的存在有力地支持了与非副肿瘤性自身免疫性视网膜病相似的病因学。所有 3 名接受测试的患者的视野均受到限制。所有患者的视杆细胞ERG均异常，但视杆细胞和视锥细胞的相对受累程度不同。布尔戈等人（2015）得出结论，光感受器变性是 APS1 表型的一部分，抗视网膜抗体的存在有力地支持了与非副肿瘤性自身免疫性视网膜病相似的病因学。所有 3 名接受测试的患者的视野均受到限制。所有患者的视杆细胞ERG均异常，但视杆细胞和视锥细胞的相对受累程度不同。布尔戈等人（2015）得出结论，光感受器变性是 APS1 表型的一部分，抗视网膜抗体的存在有力地支持了与非副肿瘤性自身免疫性视网膜病相似的病因学。

波斯-犹太型多腺体缺乏综合症

夏皮罗等人（1987）在 5 名波斯犹太人身上发现了一种看似新的多腺体缺陷综合征变体。所有 5 名患者均患有原发性甲状旁腺功能减退症和性腺功能减退症，2 名患有肾上腺功能不全，1 名患有胰岛素依赖型糖尿病，1 名患有潜在甲状腺功能减退症。最后一位患者也有抗甲状腺和抗核抗体。5名患者中，有2名是堂兄弟姐妹，2名是表亲父母。5人中1人的16岁妹妹发现孤立性原发性甲状旁腺功能减退症。其中1人患有全秃。通过实验室评估检测到原发性支持细胞功能不全。1 名患者出现恶性贫血。一名患者患有轻度低丙种球蛋白血症和低 T4/T8 细胞比率。性腺功能减退症发生率高被认为是这组患者的一个显着特征。

尽管诊断 I 型多腺体自身免疫综合征的公认标准是存在 3 种成分（甲状旁腺功能减退症、念珠菌病和肾上腺功能不全）中的至少 2 种，但甲状旁腺功能减退症可能是唯一的表现。Zlotogora 和 Shapiro（1992）报道了来自伊朗犹太社区的 19 个甲状旁腺功能减退症患者家庭，其中 23 人（11 名男性和 12 名女性）受到这些工人认为的 PGA I 的影响。除了 1 人外，所有人都患有甲状旁腺功能减退症（96%），并且大多数在 20 岁时被诊断出来（91%）。其中 5 名患者被诊断为肾上腺功能不全；除 1 例外，所有病例均出现在甲状旁腺功能减退症之后。4 名患者存在轻度口腔念珠菌病，其中 6 名患者（3 名男性和 3 名女性）患有性腺功能减退症。在一些患者中发现的该综合征的其他特征是恶性贫血、甲状腺功能减退和脱发。该遗传明显是常染色体隐性遗传。伊朗犹太人的患病率估计在 1:6,500 至 1:9,000 之间。这与芬兰人的高发病率相当。与芬兰人相比，伊朗犹太人中念珠菌病相对较少，也没有角膜病。

研究这种疾病中基因座异质性的问题。比约塞斯等人（1996）对来自这两个孤立人群和其他人群的 APECED 家族进行了连锁和单倍型分析。分析了 21q22.3 上 2.6 cM 关键染色体区域的 6 个微卫星标记。配对连锁分析显示所有这些标记物的 lod 得分均显着（最大 lod = 10.23）。单倍型数据和芬兰 APECED 患者曾祖父母的地理分布表明，存在 1 个主要的、相对古老的突变，约占芬兰病例的 90%。在对伊朗犹太人 APECED 单倍型的分析中也发现了一种创始人突变的类似证据。然而，这些单倍型与芬兰的单倍型完全不同。来自几个欧洲国家的 21 个非芬兰 APECED 家族的连锁分析提供了与 21q22.3 上相同染色体区域连锁的孤立证据，并且没有显示位点异质性的证据。单倍型分析向 Bjorses 等人提出建议（1996）认为，不同人群中的 APECED 是由于 21 号染色体上的基因发生多种不同突变所致。因此，连锁研究表明，以前称为波斯-犹太型多腺体缺陷综合征的病症与 APECED 相同。

Eisenbarth 和 Gottlieb（2004）比较了 3 种自身免疫性多内分泌综合征的特征：自身免疫性多内分泌综合征 I 型、自身免疫性多内分泌综合征 II 型和 X 连锁多内分泌病伴免疫功能障碍和腹泻（304790）。

▼ 遗传

福克斯等人（1970）简要记录了一个同胞，即第一代表亲父母的后代，其中有 2 名患有特发性艾迪生病的女性同胞。一名还患有原发性甲状旁腺功能减退症，一名患有口腔念珠菌病。Ahonen（1985）对 42 个家族的 58 名患者进行了基因分析，证实了常染色体隐性遗传。

塞塔尼等人（2001）发现了一个患有自身免疫性多内分泌病综合征的意大利家族，其遗传模式提示了显性机制（参见分子遗传学）。

▼ 测绘

利用芬兰 APECED 的高频率，Aaltonen 等人（1994）进行了连锁研究，并用 DNA 标记将基因座定位到 21q22.3。连锁不平衡研究增加了分析的信息量，并有助于将基因定位到 500 kb 片段。这可能是第一个涉及自身免疫性疾病的基因，该基因位于 6 号染色体主要组织相容性复合体（MHC）区域之外。

▼ 发病机制

自身抗体

Blizzard 和 Kyle（1963）为自身免疫概念提供了第一个实质性证据。他们在 71 名艾迪生病患者中的 36 名中发现了抗肾上腺抗体，在 22 名患者中发现了抗甲状腺抗体（1963）在 2 名患有艾迪生病的同胞中发现了循环肾上腺抗体。第三个兄弟姐妹死于艾迪生病。其中一名受影响的同胞还患有甲状旁腺功能减退症、恶性贫血和浅表念珠菌病。作者认为，这种疾病可能不会作为简单的孟德尔隐性遗传，而可能本质上是自身免疫性疾病。

在芬兰和爱沙尼亚进行的研究中，克罗恩等人（1992）筛选了艾迪生病患者的血清样本，这是 I 型多内分泌自身免疫综合征的一部分。他们在 3 名患者中表现出针对肾上腺蛋白的沉淀抗体。他们克隆了这些蛋白质，发现其中之一是 17-α-羟化酶，这是一种类固醇激素，在先天性肾上腺发育不全的一种形式中缺乏或有缺陷（202110）。患有特发性艾迪生氏病的患者同样表现出针对这种蛋白质的抗体。

胡塞比等人（1997）研究了一组 PGA I 和孤立的 IDDM 患者中胰腺 β 细胞中针对芳香族 L-氨基酸脱羧酶（AADC）的自身抗体的存在情况。他们在 69 名 PGA I 患者中的 35 名（51%）中发现了 AADC 自身抗体，但在 138 名孤立的 IDDM 患者或 91 名对照中均未发现。在 PGA I 患者中，患有肝炎的患者（12 名患者中的 11 名，92%）比非肝炎患者（57 名患者中的 24 名，42%）更容易发现抗 AADC 抗体（P = 0.003）。同样，15 名白癜风患者中有 12 名（80%）有抗体，而 54 名没有白癜风的患者中有 23 名（43%）有抗体（P = 0.021）。在 9 例患有 IDDM 的 PGA I 患者中，5 例同时具有抗 AADC 和谷氨酸脱羧酶的抗体，2 例仅抗 AADC，2 例仅抗谷氨酸脱羧酶。因此，

克莱门特等人（1997）研究了 88 名撒丁岛血统受试者的肾上腺皮质和肝脏蛋白质自身抗体，其中包括 6 名患有 I 型自身免疫性多腺体综合征的患者、22 名 APS I 患者的亲属、40 名患有其他自身免疫性疾病的对照者和 20 名健康对照者。肾上腺皮质组织切片的间接免疫荧光显示 6 名 APS I 患者中的 4 名存在细胞质染色模式。自身抗原被鉴定为 P450 scc（CYP11A；参见 118485）和 P450 c17（CYP17A1；609300）。6 名 APS I 患者中的 1 名患有慢性肝炎。在该患者中，免疫荧光显示小叶中心肝脏和近端肾小管染色模式。自身抗原被鉴定为细胞色素 P450 1A2（124060）。由于孤立性自身免疫性肝病患者的血清通常检测不到 P450 1A2，Clemente 等人（1997）认为 P450 1A2 可能是 APS I 患者的肝脏标志物自身抗原。

Cihakova 等人使用大肠杆菌表达的抗原的免疫印迹分析了 18 名东欧和中欧 APECED 患者对类固醇生成 P450 细胞色素的体液免疫（2001）表明，67%、44% 和 61% 的人分别具有针对 P450 c17、P450 c21（613815）和 P450 scc 的自身抗体。

赫德斯特兰德等人（2000）将一种新的自身抗原与 APS I 联系起来；他们通过对头皮 cDNA 文库进行免疫筛选，在斑秃患者（104000）的血清中鉴定出抗酪氨酸羟化酶（TH; 191290）的自身抗体。在所研究的 94 名 APS I 患者中，有 41 名（44%）发现了针对体外表达的 TH 的免疫反应性，并且这种反应性与斑秃的存在相关。

APSI 中的另一种自身抗原是色氨酸羟化酶（TPH; 191060），与肠道功能障碍有关。TPH 和 TH 与苯丙氨酸羟化酶（PAH; 612349）一起构成生物蝶呤依赖性羟化酶组，它们都参与神经递质的生物合成。Ekwall 等人使用编码 PAH 的克隆进行体外转录/翻译，然后用 94 名 APS I 患者和 70 名健康对照者的血清进行免疫沉淀（2000）研究了 PAH 是否是 APS I 中的自身抗原以及这 3 种高度同源酶的抗体之间是否存在交叉反应。在 APS I 患者中，25% 具有 PAH 抗体，而对照组中未检测到反应性。未发现 PAH 抗体与 APS I 的主要临床成分相关。共，94 名 APS I 患者的 59 份血清与 TPH、TH 或 PAH 中的至少一种发生反应，而 35 份则没有反应。19 份血清含有针对所有酶的抗体，12 份仅针对 TPH，12 份仅针对 TH。没有血清显示仅对 PAH 发生反应的抗体。免疫竞争测定表明，针对 PAH 的反应性代表与 TPH 的交叉反应性，而针对 TPH 和 TH 的抗体则针对这 2 种酶所特有的表位。

患有APECED的个体发生IDDM的风险很高，但GAD65（138275）或胰岛细胞抗体对IDDM的阳性预测值仅为27%。针对 IA2 酪氨酸磷酸酶样蛋白（601773）或胰岛素（176730）的自身抗体被认为是活性 β 细胞破坏的更好标志物。吉尔林等人（2000）研究了 60 名芬兰 APECED 患者血清中的这些抗体，其中 12 名患者随后发展为 IDDM。在 11 名可获得前驱糖尿病样本的患者中，有 4 名（36%）具有抗 IA2 抗体，4 名（36%）具有抗胰岛素抗体。48 名非糖尿病患者中没有一人具有抗胰岛素抗体，只有 2 人（4%）具有抗 IA2 抗体。两人多年来都拥有抗体，但没有患糖尿病。因此，针对 IA2 或胰岛素的抗体敏感性较低（36%），但特异性较高（96%或100%），APECED患者中IDDM的阳性预测值为67%。11 名 IDDM 患者中没有一人具有 DQB10602 等位基因，但 56 名非糖尿病患者中的 15 名（27%）和 93 名对照受试者中的 24 名（26%）具有 DQB10602 等位基因（见 604305），该等位基因被认为对 IDDM 具有保护作用。吉尔林等人（2000）指出，迄今为止，尚未报道 APECED 的任何疾病成分与人类白细胞 II 抗原存在正相关或负相关。

索德伯格等人（2004）对来自芬兰、挪威和瑞典的 90 名 APS I 患者进行了多重逻辑回归分析，以阐明 10 种不同自身抗体作为 APS I 各种疾病表现标记物的重要性。针对 21-羟化酶（P450 c21）和侧链裂解酶（P450 scc）的反应性与阿狄森氏病相关，比值比分别为 7.8 和 6.8。性腺功能减退症仅与 P450 scc 自身抗体相关，优势比为 12.5。酪氨酸磷酸酶样蛋白 IA-2 自身抗体与 IDDM 相关，优势比为 14.9，但敏感性较低。TPH 反应性以及令人惊讶的 GAD65 反应性与肠道功能障碍相关，优势比分别为 3.9 和 6.7。TPH 反应性是自身免疫性肝炎的最佳预测因子，优势比为 27.0。作者得出的结论是，对 APS I 患者的自身抗体进行分析是确定该疾病的自身免疫表现以及为疑似疾病患者提供诊断的有用工具。

吉尔林等人（2003）试图确定 APECED 甲状旁腺功能减退症的决定因素和机制，甲状旁腺功能减退症是该疾病最常见的内分泌成分。对于决定因素，他们评估了性别和 HLA II 类（参见 142857）。为了了解其机制，他们寻找了甲状旁腺自身抗体，包括针对 CASR（601199）和 PTH（168450）的抗体。此外，他们还研究了 AIRE（607358）是否在人甲状旁腺中表达，因为它的缺失可能是一个致病因素。吉尔林等人（2003）发现男性发病率较低且较晚，存在明显的性别联系。在 14 名逃脱甲状旁腺功能减退症的患者中，13 名是男性。这与肾上腺衰竭有关，肾上腺衰竭是第一个或唯一的内分泌疾病，男性发病率为 47%，女性发病率为 7%。相比之下，他们没有发现与 HLA II 类的联系。

阿利莫罕马迪等人（2008）研究了导致甲状旁腺功能减退的特异性自身免疫，甲状旁腺功能减退是 APS1 的标志及其最常见的自身免疫性内分泌病。他们发现，在 49% 患有 APS1 和甲状旁腺功能减退症的患者中，可检测到针对 NACHT 富含亮氨酸的重复蛋白 5（NALP5；609658）的特异性自身抗体，但在所有患有 APS1 但不伴有甲状旁腺功能减退症的患者以及所有患有其他自身免疫性内分泌疾病的患者和所有健康对照中，均不存在这种抗体。NALP5主要表达于甲状旁腺主细胞的细胞质中。因此，NALP5 似乎是一种组织特异性自身抗体，与 APS1 患者的甲状旁腺功能减退症有关。针对 NALP5 的自身抗体可以诊断 APS1 的这一重要组成部分。

Puel 等人使用基于多重颗粒的流式细胞术和 ELISA 分析（2010）对 33 名 APS1 患者、37 名健康对照者和 103 名患有其他自身免疫性疾病的患者进行了筛查，并在 APS 中检测到针对 IL17A（603149）、IL17F（606496）和/或 IL22（605330）的高滴度中和 IgG 自身抗体，但不针对除干扰素-α（IFNA1; 147660）之外的其他细胞因子仅 1 名患者。22 名 APS1 患者对所有 3 种细胞因子都有反应，6 名患者对 2 种细胞因子有反应，5 名患者对 1 种细胞因子有反应。33 名 APS1 患者中有 29 名观察到慢性皮肤粘膜念珠菌病（CMC）。普尔等人（2010）提出抗 IL17 自身抗体可能有助于 APS1 患者发生 CMC。

CD8 阳性 T 细胞稳态丧失

尽管小鼠研究已将 Aire 与胸腺细胞选择和外周缺失耐受性联系起来，但人类 APECED 的发病机制尚不清楚。拉克索等人（2011）证明，在 AIRE 发生功能丧失突变的 APECED 患者中，CD8（见 186910）阳性/CD45RO（见 151460）阴性 T 细胞（即 CD8RA 或初始 T 细胞）增加，这些 T 细胞也表达增殖标记物 Ki67（MKI67；176741）。ELISA 表明血浆 IL7（146660）增加，而 FACS 分析显示 CD8 阳性细胞上的 IL7R（146661）减少，CD4（186940）阳性 T 细胞上的 IL7R（146661）减少。患者的 CD8RA 细胞上 CD5（153340）、CD62L（SELL; 153240）和 CCR7（600242）表达也减少，但穿孔素（PRF1; 170280）表达有所增加。同样，CD31（PECAM1；173445）的表达也减少，CD31是最近胸腺移出的标志物。拉克索等人（2011）提出 CD8 阳性 T 细胞稳态的丧失可能在 APECED 的发病机制中发挥重要作用。

▼ 分子遗传学

Nagamine 等人（1997）在瑞士和芬兰 APECED 患者的 AIRE 基因中发现了 2 个突变：（R257X; 607358.0001），在芬兰患者的 12 个等位基因中的 10 个中发现，以及（K83E; 607358.0002）。芬兰-德国 APECED 联盟（1997）鉴定了 5 个 AIRE 突变，其中除了常见的芬兰突变外还有 4 个突变。

Pearce 等人使用 SSCP 分析和直接 DNA 测序（1998）在 12 个英国 APS I 家族的 24 个突变等位基因中，有 17 个在 AIRE 基因中发现了 13 bp 缺失（607358.0003）。发现这种突变在 1 名受影响受试者中从头发生。在携带缺失突变的染色体中发现了跨越 AIRE 基因座的常见单倍型，这表明该群体存在创始人效应。576 名正常受试者中的一名也是该缺失突变的杂合携带者。还发现了另外 6 个点突变，包括两个 1-bp 缺失、3 个错义突变和一个无义突变。斯科特等人（1998）同样发现了不同种族的 APS I 患者的常见突变。

为了了解 APECED 表型的复杂性，Halonen 等人（2002）研究了一系列 APECED 患者的 AIRE 和 HLA II 类基因型。表型与 AIRE 基因型之间的唯一关联是，与具有其他突变的患者相比，具有最常见突变 arg257 至 ter（607358.0001）的患者念珠菌病患病率较高。Addison病与HLA-DRB103相关（P=0.021），脱发与HLA-DRB104/DQB10302相关（P小于0.001），而1型糖尿病与HLA-DRB115/DQB1*0602呈负相关（P=0.036）。作者得出的结论是，AIRE 突变对 APECED 表型影响不大，而与早期报道相反，HLA II 类是一个重要的决定因素。

哈里斯等人（2003）报道了 2 名患者中迄今为止未描述的可逆性干骺端发育不良与自身免疫性 APECED 的关联，其中一名是 AIRE 基因外显子 8 中 13 bp 缺失的纯合子，另一名是杂合子（607358.0003）。一名患者的外显子 6 也有新的缺失，导致移码突变并在外显子 10 中引入终止密码子（607358.0009）。他们的 APECED 表型不同，但两名患者从童年早期就出现了进行性骨骼畸形和生长障碍。放射学检查提示软骨内骨化普遍异常，在生长板下方的干骺端存在不规则、张开、不透射线的区域。1 号患者的组织病理学显示骨内有钙化软骨岛，与软骨吸收与血管侵袭和骨化的耦合受损一致。尽管青春期不一致，但这两名患者的骨病在青少年时期都得到了放射学解决，患者 1 的组织病理学有所改善。

在 14 名无关的波兰 APECED 患者中，Stolarski 等人（2006）鉴定了 AIRE 基因中的 6 个不同突变，包括 3 个新突变（参见，例如 607358.0008）。R257X是最常见的突变，占突变等位基因的71%。作者表示，AIRE 基因中有 57 种致病性突变已被描述。

埃格曼等人（2007）对 Brodehl 等人先前诊断的一名患者进行了随访（1967）患有特发性甲状旁腺功能减退症和孤立性高胱氨酸尿症（见 220100），在 2 岁时的一次念珠菌病发作期间发现，随后在 26 岁时患上阿狄森氏病，导致 APS1 的诊断。两名年长的兄弟姐妹死于低钙手足抽搐。AIRE 基因的直接测序揭示了常见 R257X（607358.0001）和 964del13（607358.0003）突变的复合杂合性；该患者还被发现携带 SLC7A9 基因（604144.0014）突变，据信该突变是导致胱氨酸尿表型的原因。

法亚兹-乌尔-哈克等人（2009）报道了来自 7 个阿拉伯近亲家庭的 18 名 APS1 患者。在 6 个家族中发现了 AIRE 基因中的 1 个复发突变（607358.0010）和 4 个新突变；在 1 个家族中，AIRE 基因的编码区或外显子/内含子边界不存在突变。

Zaidi 等人在来自 8 个家庭的 9 名患有 APS1 的印度患者中（2009）鉴定了 AIRE 基因中先前报道的白人个体中的 3 个突变（607358.0001、607358.0003、607358.0004）和 2 个新突变的纯合性，其中 1 个似乎是祖先突变（607358.0011）。

自身免疫性多内分泌病综合征，I 型，常染色体显性遗传

塞塔尼等人（2001）发现了一个患有自身免疫性多内分泌病综合征的意大利家庭，其遗传模式表明存在显性机制。血清学和临床研究表明，在患有典型自身免疫性多内分泌病的患者中，甲状腺功能减退性自身免疫性甲状腺炎的患病率很高。对 AIRE 基因整个编码区的直接测序揭示了先证者中外显子 6 中存在新的错义突变，即 gly228 至 trp，处于杂合状态（G228W；607358.0007）。与家族中报道的所有其他自身免疫调节突变相比，新的 G228W 突变在该家族中以显性方式发挥作用，因为在先证者自身免疫调节基因的整个编码序列中仅发现一个杂合突变。而且，家谱分析表明，在没有近亲关系的情况下，APECED 表型会直接传递给每一代的后代。在该家族中，G228W 突变与甲状腺功能减退性自身免疫性甲状腺炎密切相关，而完全自身免疫性多内分泌病表型的外显率较低。

伊尔马里宁等人（2005）在体外模拟杂合情况下分析了 SAND 结构域突变的 AIRE 蛋白对野生型 AIRE 的影响。只有 G228W 突变体改变了亚细胞定位并严重破坏了野生型 AIRE 的反式激活能力。伊尔马里宁等人（2005）得出结论，G228W 蛋白通过与野生型 AIRE 结合而发挥显性负效应，从而阻止该蛋白形成反式激活所需的复合物。

▼ 人口遗传学

Perheentupa（1980）指出，芬兰在 28 个家庭中发现了 40 例 APECED 病例，而世界其他地方的病例数不到 100 例。Ahonen（1985）还证明 APECED 是“芬兰疾病遗产”的一部分。这种疾病在芬兰的一些亚人群中异常常见。

比约塞斯等人（2000）指出 APECED 在 3 个基因隔离人群中富集：芬兰人、伊朗犹太人和撒丁岛人。

法洛尼等人（2004）研究了 222 名意大利原发性肾上腺功能不全（PAI）患者，并在 11 名患者中发现了 APS1。

在芬兰和撒丁岛，APECED 的患病率有所增加，分别为每 25,000 人中就有 1 人（Ahonen 等人，1990 年）和 14,000 人中就有 1 人（Rosatelli 等人，1998 年）。其他人群中的估计包括挪威为 80,000 分之一（Myhre 等，2001）、斯洛文尼亚为 43,000 分之一（Podkrajsek 等，2005）和波兰为 129,000 分之一（Stolarski 等，2006）。

沃尔夫等人（2007）估计挪威 APS1 的患病率为九万分之一。

▼ 动物模型

戈德法布等人（2021）开发了小鼠模型来重现 APS1 患者中发现的 AIRE 基因显性和隐性突变。小鼠Aire突变C313X和Y86C分别根据人类常染色体隐性突变C311X和Y85C建模，小鼠Aire突变V303M、C313Y和C442G分别根据人类常染色体显性突变V301M、C311Y和C446G建模。Aire C313Y 杂合小鼠的肝脏、前列腺和唾液腺中有淋巴细胞浸润，并产生针对眼睛、胃和肝脏的自身抗体。最终，他们死于致命的消耗性疾病。Aire C442G杂合突变小鼠具有较温和的表型，视网膜变性和前列腺炎外显率不完全。发现 Aire V303M 突变在功能上是非病理性的。C313X 或 Y86C 突变纯合的小鼠在富含 EpCAM 的基质中缺乏 Aire 蛋白表达。C313X 蛋白表达缺乏被确定是由于 mRNA 无义介导的衰变，而 Y86C 蛋白表达缺乏被确定是由于蛋白水解降解所致。

▼ 历史

Kunin 等人提出了感染性病因（1963）谁指出，许多此类病例在出现内分泌病之前就已经发生了肝炎。

Spinner 等人的分析表明阿狄森氏病和甲状旁腺功能减退症存在异质性（1968）。

Maclaren 和 Riley（1986）发现自身免疫性阿狄森氏病与 HLA-DR3 和 HLA-DR4 密切相关；DR3、DR4 和 DR3/DR4 的相对风险分别为 6.0、4.6 和 26.5。这与胰岛素依赖型糖尿病的研究结果相似。I 型自身免疫性多腺体综合征患者没有显示出这种关联。