亲斑蛋白 2; PKP2

HGNC 批准的基因符号：PKP2

细胞遗传学位置：12p11.21 基因组坐标（GRCh38）：12:32,790,754-32,896,776（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

亲斑蛋白s 是含有犰狳重复序列的蛋白质，位于桥粒斑和细胞核中。桥粒亲斑蛋白与亲斑蛋白 2 一样，形成钙粘蛋白细胞质尾部和中间丝细胞骨架之间连接的一部分（Bonne et al., 2000）。

默滕斯等人（1996）从人类结肠癌和心脏 cDNA 文库中分离出编码 2 种形式的亲斑蛋白-2（PKP2）的 cDNA，他们将其命名为 PKP2a 和 PKP2b。预测的 837 个氨基酸的 PKP2a 蛋白包含 9 个完整的犰狳基序拷贝，这是一个大约 42 个氨基酸的结构域，首先在果蝇“犰狳”基因产物中定义。与 PKP2a 相比，预测的 881 个氨基酸的 PKP2b 蛋白在第二个和第三个犰狳基序之间插入了 44 个氨基酸。作者认为 PKP2a 和 PKP2b 源自选择性剪接的 PKP2 转录本。犰狳重复序列中的 PKP2 和 PKP1（601975）蛋白有 42% 相同。使用 PKP2 抗体对多种人类细胞系和组织进行免疫印迹分析，检测到大约 100 kD 的蛋白质，有时以双胞胎乐队的形式出现。免疫定位研究表明 PKP2 是单层上皮、一些复层上皮和一些非上皮细胞中桥粒斑的组成部分。PKP2 还富集于各种类型细胞的核质中，包括那些缺乏桥粒的细胞。Northern 印迹分析在代表上皮细胞和非上皮细胞的不同人类细胞系和组织中检测到大约 5.3 kb PKP2 转录本。

▼ 基因功能

Oxford 等（2007）使用 RNA 沉默来降低新生大鼠心肌细胞和心外膜细胞中 PKP2 的表达，发现 PKP2 表达缺失导致 CX43 总表达减少（参见 GJA1, 121014），CX43 显着重新分布到细胞内空间，以及细胞间染料偶联减少。单独的实验表明 PKP2 和 CX43 是共同大分子复合物的一部分；总之，这些结果支持了桥粒破坏后分子串扰介导间隙连接重塑的概念。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交和体细胞杂交作图小组分析，Bonne 等人（1998）将 PKP2 基因定位到 12p13。施密特等人（1999）使用 FISH 将 PKP2 基因定位到 12p11。Bonne 等人的进一步分析（2000）对人类 12p13 特异性 PAC 克隆的研究表明，12p13 是经过加工的亲斑蛋白-2 假基因 PKP2P1 的位置。通过荧光原位杂交，Bonne 等人（2000）证实 PKP2 定位于 12p11。

▼ 分子遗传学

致心律失常性右心室心肌病（ARVC；参见 107970），也称为致心律失常性右心室发育不良（ARVD），与心肌细胞的纤维脂肪替代、室性快速心律失常和心源性猝死有关。基于 Pkp2 缺失小鼠胚胎第 10.75 天心脏形态发生的致命缺陷的发现（Grossmann 等人，2004），Gerull 等人（2004）假设 PKP2 的突变可能是 ARVC 的原因（ARVC9; 609040）。他们收集了总共 120 名不相关的西欧血统先证者（101 名男性和 19 名女性），直接对所有 14 个 PKP2 外显子（包括侧翼内含子剪接序列）进行测序，并在 32 名先证者（27 名男性和 5 名女性）中鉴定出 25 种不同的杂合突变（参见例如 602861.0001-602861.0004）。在 25 个 PKP2 突变中，

格鲁尔等人（2004）推测，心脏桥粒中缺乏亲斑蛋白-2 或掺入突变型亲斑蛋白-2 会损害细胞与细胞的接触，并因此破坏邻近的心肌细胞，特别是在机械应力或拉伸的反应中（从而为运动员中该疾病的高患病率、运动期间室性快速性心律失常和猝死的频繁发生以及右心室的主要影响提供了一个潜在的解释）。细胞间破坏首先发生在高应力和拉伸区域：右心室流出道、心尖部和基底下部（三尖瓣下）区域，这些区域是 ARVC 的病理好发区域（形成“发育不良三角”）（Marcus 等，1982）。

达拉尔等人（2006）证实了在一大群 ARVD/C 患者中 PKP2 突变的高患病率，并报告说，有 PKP2 突变的患者比没有 PKP2 突变的 ARVD/C 患者更早出现心律失常。

▼ 动物模型

Grossmann 等人（2004）培育出亲斑蛋白-2 缺失小鼠，其在妊娠中期表现出心脏形态发生和稳定性的致命改变，其特征是小梁减少、细胞骨架混乱、心壁破裂和血液漏入心包腔。在 Pkp2 缺陷的心脏中，桥粒斑蛋白从连接心肌细胞的粘附连接处的斑块上解离，并在细胞质中形成颗粒状聚集体。格罗斯曼等人（2004）得出结论，亲斑蛋白-2 对于连接蛋白的组装很重要，并且代表了心脏的重要形态发生因子和结构组成部分。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 致心律失常性右心室发育不良，家族性，9
PKP2，ARG79TER
在 6 名不相关的西欧血统先证者中，Gerull 等人（2004）发现致心律失常性右心室心肌病（ARVC9; 609040）与 PKP2 基因外显子 2 中的杂合 235C-T 转变有关，导致 arg79 到 stop（R79X）取代。其中至少 1 人有阳性家族史，1 人有左心室和右心室受累。全部都是男性。

.0002 致心律失常性右心室发育不良，家族性，9
PKP2，ARG735TER
在一名患有致心律失常性右心室心肌病（ARVC9; 609040）的西欧男性和女性中，Gerull 等人（2004）在 PKP2 基因的外显子 11 中发现杂合 2203C-T 转变，导致 arg735 到 stop（R735X）的取代。该女性有阳性家族史，左右心室均受累。

.0003 致心律失常性右心室发育不良，家族性，9
PKP2，IVS10AS，GC，-1
2 名无血缘关系的西欧裔男性患有致心律失常性右心室心肌病（ARVC9；609040），Gerull 等人（2004）在外显子 11 的开头发现了一个杂合的 2146-1G-C 受体剪接位点突变。一名男子有阳性家族史；另一例双心室受累。

.0004 致心律失常性右心室发育不良，家族性，9
PKP2，IVS12DS，GA，+1
一名患有致心律失常性右心室心肌病（ARVC9；609040）的西欧女性，Gerull 等人（2004）在PKP2基因中发现杂合2489+1G-A剪接位点突变。