加速肿瘤形成，易感; ACTFS

Bond 等人将肿瘤加速形成的易感性联系起来（2004） MDM2 基因存在多态性，Mitchell 等人（1995） 已定位到染色体 12q14.3-q15。

▼ 分子遗传学

Bond 等人通过筛查 50 名健康志愿者（2004） 在 MDM2 启动子中鉴定出一个 SNP，-410T-G（164785.0001），他们将其称为 SNP309（rs2279744），因为它位于内含子 1 的第 309 个核苷酸。SNP309 在杂合状态（T/G，40%） 和纯合状态（G/G，12%） 中都以相对较高的频率存在。 。 邦德等人（2004） 表明 SNP309 增加了转录激活因子 Sp1（189906） 的亲和力，导致 MDM2 RNA 和蛋白质水平升高，并随后减弱了 p53（191170） 途径。 他们证明，SNP309 与人类遗传性和散发性癌症的加速肿瘤形成有关。 邦德等人（2004） 研究了 88 名 Li-Fraumeni 综合征（LFS1; 151623） 家族成员，并且在 p53 的 1 个等位基因中存在种系突变。 这些个体中 SNP309 的频率与 50 名正常志愿者中的频率相似。 在 Li-Fraumeni 队列的 88 人中，有 66 人被诊断患有至少一种癌症，中位年龄为 22 岁。 SNP309 杂合子或纯合子的人比缺乏 SNP309 的人平均早 7 年罹患肿瘤。 为了确定 SNP309 是否作用于散发性肿瘤以及具有 p53 缺陷的基因改变个体，Bond 等人（2004） 研究了一组患有散发性成人软组织肉瘤的患者，这些患者没有已知的遗传性癌症倾向，也没有已知的种系 p53 突变。 SNP309 纯合子的个体比没有 SNP309 的个体平均早 12 年被诊断出来，并且 SNP309 G 等位基因的频率在年轻时患软组织肉瘤的个体中大大增加。 这些数据表明，SNP309 不需要存在失活种系 p53 突变即可与早期软组织肉瘤形成相关。

布杰尔德等人（2006） 研究了 p53 基因（191170.0005） 的 SNP309 多态性和 arg72-to-pro 多态性对 61 名法国 p53 种系突变携带者的癌症风险的影响。 MDM2 SNP309 G 等位基因携带者的平均肿瘤发病年龄（19.6 岁）与 T 等位基因纯合子患者中观察到的肿瘤发病平均年龄（29.9 ，p 小于 0.05）显着不同。 对于p53密码子72多态性，arg等位基因携带者的平均肿瘤发病年龄（21.8岁）也与pro/pro患者不同（34.4，p小于0.05）。 布杰尔德等人（2006） 还观察到两种多态性的累积效应，因为 MDM2 G 和 p53 arg 等位基因携带者（16.9 岁）和 MDM2 T/T 和 p53 pro/pro 基因型携带者（43 岁）的肿瘤发病平均年龄明显不同（p 小于 0.02）。 因此，结果证实了MDM2 SNP309 G等位基因对种系p53突变携带者肿瘤发病年龄的影响，并表明这种影响可能被p53 arg72等位基因放大。 因此，影响 p53 降解的多态性代表了当时在孟德尔癌症易感性中发现的修饰遗传因素的少数例子之一。

Ruijs 等人在 25 名荷兰人和 11 名芬兰人的 p53 突变携带者中进行了研究（2007） 观察到 SNP309 G 等位基因携带者的肿瘤发病年龄明显早于 T 等位基因纯合子携带者（平均差异，早 16 年；p = 0.005），证实了先前报道的结果。 在 72 名荷兰 p53 阴性 LFS 和 LFS 相关患者中，肿瘤发病年龄没有差异，但 SNP309 G/G 纯合子的比例显着高于一般人群（p = 0.02）。 鲁伊斯等人（2007） 表明 MDM2 SNP309 G 等位基因有助于 LFS 和 LFS 相关家族的癌症易感性。