IIB型多发性内分泌肿瘤

IIB型多发性内分泌肿瘤（MEN2B）是常染色体显性遗传肿瘤综合征，其特征在于甲状腺甲状腺髓样癌（MTC），嗜铬细胞瘤，粘膜神经瘤和角膜神经增厚。受影响最大的个体具有特征性的身体特征，包括丰满的嘴唇，浓密的眼睑，高弓形的上颚和迷迭香的习惯。其他更具可变性的特征包括骨骼异常和胃肠道问题（Morrison和Nevin的评论，1996年）。

有关多发性内分泌肿瘤（MEN）的遗传异质性的讨论，请参阅MEN1（131100）。

有证据表明多发性内分泌肿瘤IIB型（MEN2B）是由10q11号染色体上的RET基因（164761）的杂合突变引起的。大多数患者（95％）在RET基因的第16外显子上携带特定的M918T突变（164761.0013）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Williams and Pollock（1966）描述了2位无关的患者，患有多发性真实神经瘤，嗜铬细胞瘤和甲状腺癌。如同MEN2A一样，甲状腺癌属于髓样（MTC）型。尽管嗜铬细胞瘤与神经纤维瘤病的关系是众所周知的，但在这种情况下，神经肿瘤是真正的神经瘤，即主要由神经细胞组成。患者有时会出现咖啡色斑点。神经瘤以眼睑边缘，嘴唇和舌头上有蒂的结节的形式出现。嘴唇弥漫性肥大。威廉姆斯（Williams）和波洛克（Pollock）病例之一的父亲像他的女儿一样，嘴唇，眼睑和舌头都有很厚的病变。他患有甲状腺髓样癌，腹部手术后于38岁去世，患有暗示嗜铬细胞瘤的症状。Schimke等（1968）还报告了病例。Cunliffe等（1968）证明在甲状腺的髓样癌中降钙素分泌。该患者是一名19岁的女孩，患有痤疮，马凡氏综合症，舌和眼睑神经瘤，明显的嘴唇，结节性甲状腺肿，手，脚和周围区域的色素沉着，近端肌病，松弛运动和潮红发作。提示马凡综合症的特征是高弓状上颚，眼眶，双侧鼻腔，高骨和脊柱侧弯。Marfanoid habitus和pes cavus是大多数动物的显着特征。具有结肠丛增生的巨结肠是特征（Carney and Hayles，1977）。结肠憩室也发生。粘膜神经瘤累及嘴唇，前舌，结膜以及鼻和喉粘膜。有髓的神经纤维横穿角膜。Bartlett等（1968）描述了6代受影响的人。当表型被识别时，应进行预防性甲状腺切除术（Wolfe等，1973）。除组胺酶外，DOPA脱羧酶在甲状腺髓样癌中也很高（Atkins等，1973）。后一种酶也存在于嗜铬细胞瘤中。

卡尼等（1976）和Dyck等（1979）描述了一个有3个世代与7个受影响人的亲戚。与MEN2A相反，在任何一个中均未发现甲状旁腺疾病。作者提出了“ 2b型多发性内分泌肿瘤”的称号。卡尼等（1980）证实甲状旁腺缺乏这种疾病的临床重要参与。Kullberg和Nieuwenhuijzen Kruseman（1987）描述了一位已知患有甲状腺髓样癌肝转移至少22年的患者。该家庭的受影响成员还表现出其他疾病特征，这些疾病说明了疾病的轻度病程。食管运动障碍伴with门失弛缓型临床表现可能是一个主要问题（Baylin，1989）。

Fryns and Chrzanowska（1988）进行了评论。在这种疾病中，控制旁分泌或自分泌生长因子的基因突变似乎是可能的。

Morrison和Nevin（1996）对这种综合征进行了综述。他们使用术语Wagenmann-Froboese综合征，因为Wagenmann（1922）和Froboese（1923）最初描述了这种疾病。甲状腺癌和多处粘膜神经瘤实际上发生在所有受影响的人中。超过40％的患者发现了肠神经节的赘生物。嗜铬细胞瘤占50％；和马芬状惯性占75％。MEN2A患者没有粘膜神经瘤是鉴别诊断的主要标准。

MEN2B的一个特点是经常伴有巨结肠的胃肠道神经增大（神经节神经病）。与粘膜神经瘤一样，角膜神经增厚（角膜神经纤维有髓）也具有可比性。凯恩等（1995）描述了一个不寻常的种类，其中甲状腺髓样癌与角膜神经增厚相关，而没有多发性内分泌肿瘤形成综合征的其他方面。祖父和一个女儿均患有角膜神经增厚，甲状腺髓样癌，而该女儿的女儿则具有角膜神经增厚和C细胞增生。中代的三个成年人只有角膜神经增厚。DNA序列分析显示RET基因的第10外显子或第11外显子或第16外显子没有突变，在该区域分别描述了MEN2A和MEN2B的突变。

临床变异

Dennehy等（1995年）报道了一个2代家庭，其中一个母亲和2个孩子的角膜神经突出，舌头的损伤类似于神经瘤，但没有内分泌异常的迹象。靶向筛选排除了RET M918T突变（164761.0013）。

戈登等（1998）报道了4名无关的纯粘膜神经瘤综合征患者，表现为部分MEN2B表型，但无甲状腺髓样癌，其他内分泌肿瘤，种系或体细胞RET突变。在青少年时期出现了3例患者，在5岁时出现了1例患者，其中多处影响面部粘膜的单侧神经瘤包括口，舌，眼，鼻和嘴唇。一名患者的神经瘤影响三叉神经的多个分支。两名患者有髓样角膜神经纤维，但无Lisch结节。所有4例患者的内分泌检查均未发现异常。1例患者进行了预防性甲状腺切除术，但组织学检查未显示C细胞增生或肿瘤结节的迹象。所有患者或肿瘤组织均未携带RET M918T突变（164761.0013），研究的3例患者在其他选定的RET外显子中没有突变。戈登等（1998年）得出结论，在基因水平上，单纯的粘膜神经瘤综合征似乎不是MEN2B的典型产物。

Gomez等（1998年）报道了一个母亲和女儿患有多处粘膜神经瘤和可见的角膜神经。两者均无马芬状习惯，内分泌检查正常，未发现RET M918T突变。作者得出结论，家族性多粘膜神经瘤是一个独特的实体。

Spyer等（2006年）报道了一个13岁的女孩，她患有畏光症，并被认为具有突出的角膜神经纤维。她还具有MEN2B的许多功能，包括嘴唇浓密，多发性双侧粘膜神经瘤，迷幻状的习性和高弓形上颚。广泛的内分泌检查未发现异常，但进行了预防性甲状腺切除术。甲状腺的组织学检查未发现甲状腺髓样癌或C细胞增生的迹象。RET基因的外显子1-20的直接测序没有显示突变。她保持了18年以上的随访。Spyer等（2006年）得出的结论是，具有粘膜神经瘤综合征特征的患者不需要进行甲状腺切除术，但应注意可能的内分泌异常。

Babovic-Vuksanovic等（2012年）报道了四名不相干的女性，这些女性的身体特征相似，包括迷迭香惯性体，粗糙的面部特征以及遍布全身的多处疼痛的皮下神经纤维瘤和周围神经结节。全部出现在青少年或成年年间（13-24岁），并伴有肿瘤的临床后遗症。由于角膜或三叉神经的肿瘤，两人眼眶软组织肿胀和眼球突出/上睑下垂，导致1例患者单侧视力丧失。其他2例出现偏瘫，1例因多发性脊神经肿瘤而出现腰s部疼痛。组织学显示神经纤维瘤具有丰富的粘蛋白。所有患者均具有多发性疼痛的皮下结节病史或以后发展史，这些结节被证明是具有丰富粘蛋白的神经纤维瘤。肿瘤发生在头颈部区域，脊髓，躯干和四肢。其他更具可变性的特征还包括：胸腔，脊柱侧弯和瘢痕loid。没有人出现Lisch结节，腋窝或腹股沟雀斑或咖啡色斑点。2名患者有脑神经元迁移缺陷的证据，伴有裂脑畸形，但只有1名患者患有癫痫和学习障碍。一名患者患有严重的轴突和脱髓鞘性多发性神经病。没有人有类似疾病的家族病史，而且包括NF1（但只有1例患有癫痫和学习障碍。一名患者患有严重的轴突和脱髓鞘性多发性神经病。没有人有类似疾病的家族病史，并且包括NF1（但只有1例患有癫痫和学习障碍。一名患者患有严重的轴突和脱髓鞘性多发性神经病。没有人有类似疾病的家族病史，并且包括NF1（613113），NF2（607379），SMARCB1（601607），RET和PTEN（601728）被排除在2例患者中。Babovic-Vuksanovic等（2012）注意到与MEN2B和黏膜神经瘤综合征的表型相似性，但是得出结论，患者中发育性脑异常和非黏膜神经神经纤维瘤的异常发现可能代表了一种新的疾病。

▼ 测绘
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杰克逊等（1988）发现证据表明MEN3（MEN2B）对应到10号染色体，可能与MEN2A（171400）处于同一区域。MEN2A和MEN2B可能是等位基因疾病；如果确实如此，则有充分的理由将其称为MEN2A和MEN2B，而不是MEN2和MEN3。Norum（1989）提供了令人信服的证据，证明MEN3与MEN2等位基因：既定位于着丝粒附近的10号染色体，又位于RBP3基因的同一侧（180290）。Lairmore等（1991）提出的证据表明MEN2B基因座位于10号染色体的外周中心区域。他们没有发现甲状腺髓样癌，MEN2B或MEN2A家族之间存在连锁遗传异质性的证据。通过遗传连锁分析，Gardner等（1993年）证明MEN2B基因座的两侧分别是D10S141和RBP3。这两个标记都位于10q11.2中。

▼ 分子遗传学
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在9名无关的MEN2B患者中，Hofstra等人。等（1994）在RET蛋白的酪氨酸激酶结构域（M918T；164761.0013）中鉴定了苏氨酸被蛋氨酸取代。酪氨酸激酶结构域中的M918T突变是在MEN2B病例中唯一鉴定出的RET突变（Bongarzone等，1998）。

卡尔森等（1994年）估计MEN2B病例中有50％从头出现。已经发现RET的酪氨酸激酶结构域的催化核心中的单个相同点突变与遗传的MEN2B和从头的MEN2B都相关。卡尔森等（1994）分析了25例新的MEN2B病例，以确定突变的RET等位基因的亲本来源。在所有情况下，新突变都是父系起源。他们观察到从头开始的MEN2B患者和受影响的MEN2B遗传男性后代中的性别比例存在偏差。具体来说，正如Sapienza（1994）所指出的那样，Carlson等人的报告也指出了这一点（1994）另一组则包括45名女性和24名男性，其中包括MEN2B型新生。这些结果表明，在父本和母本来源的DNA中RET突变的敏感性不同，并且在发育过程中可能对RET的印迹产生影响。

▼ 临床管理
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有人提议对患有这种疾病的儿童进行4岁之前的预防性全甲状腺切除术（Morrison等，1991；Utiger，1994）。

Leboulleux等人指出，由于未明确确定甲状腺切除术的最佳年龄，而且MEN2B中甲状腺髓样癌的病程尚不明确（2002年）在一项单中心回顾性研究中回顾了18例患者：9例男性和9例女性，平均诊断年龄为13岁。MTC的诊断基于分别有60％和40％的病例存在甲状腺结节或受累的颈部淋巴结以及MEN2B的畸形特征。在接受调查的所有16位患者中都发现了RET基因第16外显子的经典M918T突变。在诊断时，2例患者为I期MTC，15例为III期，1例为IV期。五年和十年的总生存率分别为85％和75％。Leboulleux等（2002年）结论是，该研究证实了MEN2B综合征患者需要早期治疗MTC，最好是在生命的头6个月内。但是，MEN2B综合征中发生的MTC表型没有零星的MTC或其他家族性综合征中出现的MTC更具侵略性。