额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 7; FTDALS7

肌萎缩侧索硬化症 17，以前；ALS17
额颞叶痴呆，3 连锁染色体；FTD3
肌萎缩侧索硬化症，CHMP2B 相关

额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 7（FTDALS7）是一种常染色体显性神经退行性疾病，其特征是在成年期出现 ALS 或 FTD。一些患者患有ALS，表现为肌肉无力、上肢和下肢萎缩、延髓体征和呼吸功能不全，而另一些患者则患有FTD，表现为行为和性格改变、记忆丧失、认知能力下降和抑制解除。少数患者可能同时具有这两种表型。病理学通常显示 UBB（191339）、p62/sequestosome（SQSTM1; 601530）和 TDP43（605078）免疫反应性神经元内包涵体（Brown 等人，1995 年和 Cox 等人，2010 年总结）。

有关 FTDALS 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 FTDALS1（105550）。

▼ 临床特征

布朗等人（1995）和 Brown（1998）研究了来自丹麦日德兰地区的一个大家族，构成了已发表的最大的家系，其中多个成员患有与独特的组织病理学特征无关的痴呆症。Gydesen 等人之前曾描述过这个家庭（1987）。吉德森等人（2002）提供了该丹麦家族 3 代 22 名受影响个体的额外临床信息。这种疾病的平均发病年龄为 57 ，伴随着人格和行为的隐秘变化，包括记忆丧失、认知能力下降、冷漠、攻击性、刻板行为和抑制解除。在疾病后期，大多数患者出现运动综合征，伴有步态异常、僵硬、反射亢进和锥体征。2 名受影响个体的 PET 扫描显示脑血流量整体减少，数名个体的病理检查显示广泛性脑萎缩，在额叶和顶叶最为突出。显微镜检查显示皮质神经元缺失、星形细胞增多和髓鞘质缺失导致的白质变化，但没有出现斑块、纤维缠结或包涵体。作者将这种疾病命名为 FTD3（3 号染色体连锁额颞叶痴呆）。吉德森等人（2002）指出 Kim 等人报道的家族表型（1981）类似。但没有斑块、纤维缠结或内含物。作者将这种疾病命名为 FTD3（3 号染色体连锁额颞叶痴呆）。吉德森等人（2002）指出 Kim 等人报道的家族表型（1981）类似。但没有斑块、纤维缠结或内含物。作者将这种疾病命名为 FTD3（3 号染色体连锁额颞叶痴呆）。吉德森等人（2002）指出 Kim 等人报道的家族表型（1981）类似。

帕金森等人（2006）报道了一名 75 岁男性患有快速进展的 ALS。74 岁时，患者出现延髓肌无力，伴有弛缓性构音障碍和舌肌颤动。后来他出现手部内在肌肉无力和萎缩以及呼吸无力。尽管他之前曾因外伤而右腿截肢，但神经生理学测试显示所有 4 个肢体均出现神经源性变化。深部腱反射减弱，足底反应呈屈肌。患者在症状出现 15 个月后死于呼吸衰竭。没有痴呆或运动外神经系统受累的证据。据报道，一位表弟死于肌萎缩侧索硬化症（ALS）。神经病理学检查显示主要是下运动神经元疾病，脊髓腹角下运动神经元内的神经元内包涵体对泛素（UBB; 191339）和 p62/sequestosome（SQSTM1; 601530）免疫阳性。尽管最初的研究显示运动皮层中没有上运动神经元病理，但特殊的重复研究显示大脑运动皮层的少突胶质细胞内存在 SQSTM1 反应性包涵体。另一位无关的患者在六十多岁时患上了进行性额颞叶痴呆。5年后，他出现运动障碍，包括舌头和面部肌肉萎缩、痉挛性构音障碍、假性球麻痹和进行性四肢麻痹，符合 ALS 的诊断。他的腱反射和足底伸肌反应灵敏。

范德泽等人（2008）报道了一名比利时妇女在 58 岁时患上额颞叶痴呆。最初的症状包括进行性书写困难、记忆丧失和轻度去抑制。两年后，她出现了轻微的时空定向障碍、严重的书写困难、虚构、运用困难和计算困难。脑CT扫描显示轻度额叶皮质萎缩。64岁时，她明显在时空上迷失了方向，字迹变得难以辨认，并且患有多语和坚持不懈的阅读障碍。重复 CT 扫描显示全身皮质萎缩。据报道，她的母亲和姨妈也受到了类似的影响。

考克斯等人（2010）报道了 3 名无关的 ALS 患者，但没有痴呆。所有患者均具有主要下运动神经元变性的症状，但没有上运动神经元受累。一名 54 岁男子出现延髓和呼吸功能障碍，后来出现上肢和下肢萎缩和肌束颤动。反射正常。一名 64 岁女性出现腿部无力，上肢、延髓和呼吸肌发育较晚。反射正常，足底反射为屈肌。第三名患者是一名 49 岁男性，表现为腿部无力，疾病进展迅速，伴有上肢消瘦和肌束颤动以及延髓受累。没有患者患有痴呆症。所有患者均死于该疾病。对这 3 名患者和帕金森等人报道的其中 1 名患者进行神经病理学检查（2006）在常规染色中没有显示皮质脊髓受累的证据，这与缺乏上运动神经元临床体征一致。然而，1 名患者中央前回有一些皮质下小胶质细胞激活，髓质有轻微变化。下运动神经元病理学是 ALS 原发性肌萎缩症的典型表现。脊髓各级运动神经元均严重丧失，存活的神经元具有 UBB-/p62-/TDP43（605078）阳性包涵体。似乎没有中枢神经系统的运动外受累。ALS 中常见的绞纱状包涵体和布尼纳小体在这些患者中明显缺失（2006）在常规染色中没有显示皮质脊髓受累的证据，这与缺乏上运动神经元临床体征一致。然而，1 名患者中央前回有一些皮质下小胶质细胞激活，髓质有轻微变化。下运动神经元病理学是 ALS 原发性肌萎缩症的典型表现。脊髓各级运动神经元均严重丧失，存活的神经元具有 UBB-/p62-/TDP43（605078）阳性包涵体。似乎没有中枢神经系统的运动外受累。ALS 中常见的绞纱状包涵体和布尼纳小体在这些患者中明显缺失（2006）在常规染色中没有显示皮质脊髓受累的证据，这与缺乏上运动神经元临床体征一致。然而，1 名患者中央前回有一些皮质下小胶质细胞激活，髓质有轻微变化。下运动神经元病理学是 ALS 原发性肌萎缩症的典型表现。脊髓各级运动神经元均严重丧失，存活的神经元具有 UBB-/p62-/TDP43（605078）阳性包涵体。似乎没有中枢神经系统的运动外受累。ALS 中常见的绞纱状包涵体和布尼纳小体在这些患者中明显缺失。1 名患者中央前回有一些皮质下小胶质细胞激活，髓质有轻微变化。下运动神经元病理学是 ALS 原发性肌萎缩症的典型表现。脊髓各级运动神经元均严重丧失，存活的神经元具有 UBB-/p62-/TDP43（605078）阳性包涵体。似乎没有中枢神经系统的运动外受累。ALS 中常见的绞纱状包涵体和布尼纳小体在这些患者中明显缺失。1 名患者中央前回有一些皮质下小胶质细胞激活，髓质有轻微变化。下运动神经元病理学是 ALS 原发性肌萎缩症的典型表现。脊髓各级运动神经元均严重丧失，存活的神经元具有 UBB-/p62-/TDP43（605078）阳性包涵体。似乎没有中枢神经系统的运动外受累。ALS 中常见的绞纱状包涵体和布尼纳小体在这些患者中明显缺失。似乎没有中枢神经系统的运动外受累。ALS 中常见的绞纱状包涵体和布尼纳小体在这些患者中明显缺失。似乎没有中枢神经系统的运动外受累。ALS 中常见的绞纱状包涵体和布尼纳小体在这些患者中明显缺失。

▼ 遗传

Gydesen 等人（2002）指出，在一个受影响的丹麦大家庭中，痴呆症的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

丹麦大型亲属痴呆症图谱，Brown 等人（1995）将疾病基因座定位到跨越着丝粒的 3 号染色体 12 cM 区域。单倍型分析表明，标记 D3S1284 和 D3S1603 之间存在一个为所有受影响个体所共有的区域。由于父系遗传，这种疾病似乎在较早的年龄就出现了。然而，在从这个家庭中受影响的个体收集更多信息后，Gydesen 等人（2002）发现父亲预期的证据被削弱了。

▼ 发病机制

Urwin 等人（2010）描述了 CHMP2B 突变阳性患者大脑中的内体病理学，还鉴定并表征了患者成纤维细胞中的异常内体。功能研究表明，内体-溶酶体融合受到特定破坏，但多泡体（MVB）的蛋白质分选并未受到破坏。作者提出了一种内体-溶酶体融合受损的机制，即突变体 CHMP2B 与 MVB 组成型结合，并阻止融合发生所必需的蛋白质（例如 Rab7（602298））的募集。

▼ 分子遗传学

Brown 等人报道，丹麦一个大家庭的 11 名受影响成员患有额颞叶痴呆（1995）和 Gydesen 等人（2002），斯基宾斯基等人（2005）鉴定出 CHMPB2 基因中的杂合突变（609512.0001）。作者在一名无关的非特异性痴呆患者身上发现了不同的 CHMPB2 突变（609512.0002）。

莫梅尼等人（2006）没有在 128 名患有额颞叶痴呆的先证者中发现 CHMPB2 基因的致病性突变，其中 MAPT 突变已被排除。在来自一个大受影响家庭的 2 名未受影响的中年南非荷兰人个体中发现了 CHMPB2 基因的截短突变；然而，他们受影响的父亲和5名受影响的父系亲属没有突变。该家庭的母亲一方没有痴呆症的报道。莫梅尼等人（2006）指出，Skibinski 等人报道的丹麦大家庭（2005）在 CHMPB2 基因中也有类似的截短突变，这是由不同的核苷酸变化引起的。这些发现对 Skibinski 等人发现的 CHMPB2 突变的致病性提出了疑问（2005）并提出 CHMPB2 突变不是额颞叶痴呆的常见原因。

加农等人（2006）没有在来自美国和英国的 141 名家族性额颞叶先证者中鉴定出致病性 CHMPB2 突变。此外，Skibinski 等人报道的剪接位点突变（2005）在 450 名对照个体中没有发现。

帕金森等人对一名患有快速进展的 ALS 的 75 岁男性进行了研究（2006）鉴定了 CHMP2B 基因中的杂合突变（Q206H; 609512.0003）。另一位患有额颞叶痴呆和 ALS 的无关患者具有不同的杂合突变（I29V; 609512.0005）。

范德泽等人（2008）在一名患有常染色体显性额颞叶变性的比利时患者中发现了 CHMPB2 基因（609512.0004）的截短突变。

考克斯等人（2010）在 433 名 ALS 患者中，有 4 名（1%）发现了 CHMP2B 基因突变（例如，609512.0003、609512.0005 和 609512.0006）。然而，在 10% 的 ALS 下运动神经元变异患者中发现了 CHMP2B 突变，这表明患有该特定疾病亚型的患者中突变丰富。对具有 CHMP2B 突变的运动神经元的微阵列分析显示，参与轴突转移、自噬诱导、蛋白质翻译和某些信号传导途径（例如 MAPK 相关途径）的基因下调（参见例如 600289）。将突变体 CHMP2B 转染至 HEK293 和 COS-7 细胞中会导致大细胞质空泡的形成、溶酶体定位异常和自噬受损。考克斯等人。

▼ 命名法

MacKenzie 等人（2010）建议神经病理学术语“FTLD-UPS”用于 CHMPB2 相关的 FTLD，因为这些内含物只能通过针对泛素蛋白酶体系统（UPS）蛋白质的免疫组织化学检测到。