赫曼斯基-普德拉克综合征 2; HPS2

赫曼斯基-普德拉克综合征（HPS）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是血小板缺陷和眼皮肤白化病。HPS2 与其他形式的 HPS 的不同之处在于，它包括免疫缺陷，并且患有 HPS2 的患者因先天性中性粒细胞减少症而对感染的易感性增加（Jung 等，2006）。

▼ 临床特征

科佐特等人（1994）报道了一名患有酪氨酸酶（TYR; 606933）阳性的男孩和女孩，患有眼皮肤白化病、反复细菌感染、粒细胞减少症、间歇性血小板减少症、小头畸形、中面部突出、头发粗糙突出以及轻度智力障碍。这些患者是出生在土耳其近亲家庭的表兄弟姐妹。这两起案件的父母都是表兄弟姐妹，而且所有 4 名父母都有许多共同的祖先。在 Kotzot 等人报告的患者随访中（1994），荣格等人（2006）指出，两名患者均患有严重的蛀牙并伴有细菌性牙周炎。一名患者出现反复皮肤脓肿，另一名患者出现两次肺炎。尽管两人都有血小板减少和脾肿大，但两人都没有长时间出血。Jung 等人的免疫学研究（2006）尽管超微结构变化提示囊泡成熟异常，但没有检测到功能性中性粒细胞畸变。然而，自然杀伤（NK）细胞减少。

惠津等人（2002）报道了一名美洲原住民血统的 5 岁男孩患有眼皮肤白化病、反复感染、肝脾肿大、中性粒细胞减少症和血小板减少症。他在出生第一年就出现严重呼吸道感染和中性粒细胞减少症。反复呼吸道感染导致非特异性间质性肺炎。他的面部畸形，有内眦赘皮、耳朵位置低且向后旋转、鼻根宽、人中长、下颌后缩和上唇薄。他还患有轻度发育迟缓、双侧轻度传导性听力损失和眼球震颤。实验室研究表明患者的血小板中不存在致密体。

恩德斯等人（2006）报道了一名患有眼皮肤白化病和免疫缺陷的 2 岁患者，最初被认为患有 2 型格里塞利综合征（607624）。遗传分析发现 AP3B1 基因（603401.0006）存在纯合突变。在准备造血干细胞移植时，发现患者出现中性粒细胞减少、血小板聚集紊乱、血小板致密颗粒减少、血小板脱颗粒受损。停止干细胞移植，并开始粒细胞集落刺激因子（GCSF；138970）治疗，从而防止进一步的细菌感染。3 岁时，患者出现了治疗耐药的暴发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（参见 HLH，267700）。恩德斯等人。

▼ 遗传

Kotzot等人报道的Hermansky-Pudlak综合征的家族遗传模式（1994）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 发病机制

衔接蛋白 3（AP3）是一种普遍存在的细胞质复合物，可将货物蛋白从反式高尔基体和管状内体区室转运至内体-溶酶体相关细胞器。该复合物缺乏 β-3A 亚基会导致 2 型 Hermansky-Pudlak 综合征（Fontana 等，2006）。

戴尔安吉莉卡等人（1999）发现患有 HPS2 的 2 个兄弟的成纤维细胞由于突变型 β-3A 的降解增强而表现出 AP3 水平急剧降低。AP3 缺陷导致溶酶体膜蛋白 CD63（155740）、LAMP1（153330）和 LAMP2（309060）的表面表达增加，但非溶酶体蛋白的表面表达不增加。这些差异效应被认为与 AP3 mu-3A 亚基与参与溶酶体靶向的基于酪氨酸的信号的优先相互作用一致。戴尔安吉莉卡等人（1999）提出 AP3 在蛋白质分选到溶酶体中发挥作用，HPS 提供了人类疾病的一个例子，在这种疾病中，整合膜蛋白的转移改变是由于分选机制的一个组件的突变造成的。

杉田等人（2002）表明 CD1B（188360），而不是其他 CD1 同工型，与 AP3 接头蛋白复合物结合。在来自 HPS2 患者的 AP3 缺陷细胞中，CD1B 无法有效地进入溶酶体，并且错误定位到质膜和早期内体。CD1B 转移失败导致微生物脂质抗原的有效提呈严重失败。由于 MHC II 类在 AP3 缺陷细胞中正常流动，Sugita 等人（2002）提出 CD1B 抗原呈递缺陷可能是 HPS2 患者反复细菌感染的原因。他们得出的结论是，CD1B 分子的抗原呈递存在一条 AP3 依赖性途径。

Clark 等人通过研究来自 HPS2 患者的 CD8（参见 186910）阳性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）（2003）确定AP3缺陷导致微管介导的含有穿孔素和颗粒酶的扩大的裂解颗粒向免疫突触的运动丧失，以及CTL介导的杀伤作用的严重丧失。

在 2 名先前未报告的受 HPS2 影响的同胞中，Fontana 等人（2006）观察到新分离的和 IL2 激活的自然杀伤细胞的溶细胞活性显着降低。未刺激的 NK 细胞中穿孔素（170280）水平降低，从而导致 NK 细胞溶解活性受损。此外，对这些患者中性粒细胞的分析表明，细胞内弹性蛋白酶含量大幅减少，而质膜上的 CD63 表达大幅增加。总而言之，这些观察结果表明 2 型 Hermansky-Pudlak 综合征的特征是先天免疫缺陷。

▼ 分子遗传学

Dell'Angelica 等人（1999）在患有 HPS2 的 2 名兄弟中发现了 AP3B1 基因（603401.0001-603401.0002）的突变。

Huizing 等人在患有严重 HPS2 的患者中（2002）鉴定了 AP3B1 基因中 2 个无义突变的复合杂合性（603401.0007; 603401.0008）。Northern 印迹分析未检测到 AP3B1 mRNA 转录物，这与无义介导的 mRNA 衰减一致。

克拉克等人（2003）发现来自免疫缺陷 HPS 患者的 CD8 阳性 CTL 缺乏 AP3 的 β-3A、γ 和 mu-3A 亚基，与 HPS2 一致。通过 PCR 分析，他们鉴定出 AP3B1 基因突变的复合杂合性（参见 603401.0003）。

Kotzot 等人最初报道了来自一个近亲大家庭的 2 名土耳其 HPS2 患者（1994），荣格等人（2006）鉴定出 AP3B1 基因中的纯合缺失（603401.0005）。

▼ 命名法

在对细胞器特异性蛋白向黑素体、溶酶体和细胞质颗粒的转移进行综述时，Spritz（1999）提出，将 AP3B1 基因突变引起的 HPS 命名为 HPS2，将原始综合征命名为 HPS1。