塔顿-布朗-拉赫曼综合症; TBRS

Tatton-Brown-Rahman 综合征（TBRS）的特点是身材高大、面部外观独特和智力发育受损（Tatton-Brown et al., 2014）。一些患者可能更容易患急性髓系白血病（AML; 601626），特别是如果他们有影响 R882 残基的 DNMT3A 突变（Hollink et al., 2017）。

▼ 临床特征

Tatton-Brown 等人（2014）报告了 13 名具有相似表型的无关患者，其特征是身材高大（平均值 +3.0 SD）、头围大（平均值 +2.5 SD）以及面部格式塔表现为圆脸、浓重的水平眉毛和狭窄的睑裂。11 名患者患有中度智力障碍，2 名患者患有轻度智力障碍。不太常见和多变的特征包括房间隔缺损、癫痫发作、脐疝和脊柱侧凸。没有患者患有血液恶性肿瘤。塔顿-布朗等人（2014）提出了术语“DNMT3A 过度生长综合征”来指代这种疾病。

小崎等人（2017）报道了一名 6 岁女孩，其父母健康，非近亲结婚，患有塔顿-布朗-拉曼综合征。她出生时的特征包括肌张力低下、室间隔缺损、脐疝、骶骨囊肿和 Chiari I 型异常。她有一张圆脸，距离过远，睑裂狭窄，鼻子短上翘，人中深，上唇突出，鼻小柱短。6岁时，她表现出过度生长（+3 SD）和智力障碍。

沉等人（2017）报道了另外 3 名塔顿-布朗-拉曼综合征患者。患者 1 和 2 具有该疾病的特征，包括中度智力障碍（智商分别为 40 和 50）、身材高大、长椭圆形脸、浓眉和窄睑裂。3号患者具有非典型特征，包括严重智力障碍、身材矮小、面部粗糙、睑裂长、耳朵位置低、下巴突出。作者认为，患者 3 的非典型表现可能是由于其复杂的产前病史（母亲糖尿病、羊水过多、胎膜早破、早产）和婴儿早期脑积水所致。

霍林克等人（2017）报道了一名 19 岁荷兰男子，经基因分析证实患有 TBRS。他具有该疾病的特征，包括婴儿时期发育迟缓、肌张力低下、大头畸形、肥胖、脊柱侧弯、轻微心间隔缺损、癫痫发作和畸形面部特征，包括浓眉、窄睑裂、短颈和薄上唇。15 岁时，他患上了 AML（FAB M5 型），经化疗成功治愈。遗传分析发现 DNMT3A 基因（602769.0007）中存在从头杂合种系 R882C 突变。白血病细胞分析显示异常核型和复发性体细胞 PTPN11 突变（T73I; 176876.0011），但没有额外的体细胞突变或 DNMT3A 基因杂合性丢失。霍林克等人（2017）表明，R882 残基的突变与体蜂窝状态下的 AML 相关，也可能使该突变的种系携带者易患 AML。作者假设表观遗传失调是一种可能的分子机制，并建议对 TBRS 患者进行血液系统恶性肿瘤的随访。

DeMari 等人之前报道过一名 6 岁女孩（患者 5）。Balci 等人（2016） 3.5 岁时患有整体发育迟缓（MRD56; 617854）和 CLTC 基因杂合突变（118955.0001）（2020）鉴定了 DNMT3A 基因中反复出现的 R882C 突变的杂合性。6 岁时，孩子出现淋巴结肿大、纵隔肿块和高钙血症，并被诊断为 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤。

▼ 遗传

Tatton-Brown 等人鉴定出 DNMT3A 基因的杂合突变（2014）在 13 名无关的患者中重新发生了 TBRS。

▼ 分子遗传学

Tatton-Brown 等人在 13 名身材高大、面容独特且智力障碍的无血缘关系患者中进行了研究（2014）鉴定了DNMT3A基因中的13种不同的从头杂合突变（参见例如602769.0001-602769.0005）。前 2 个突变是通过对 10 名过度生长障碍患者进行外显子组测序发现的，随后的 11 个突变是通过对 152 名过度生长障碍患者的 DNMT3A 基因进行测序发现的。这些突变改变了蛋白质功能域中的残基，蛋白质模型表明它们可能干扰域-域相互作用和组蛋白结合，从而破坏从头甲基化。然而，没有进行体外功能研究。

Kosaki 等人在一名患有 TBRS 的 6 岁女孩中（2017）鉴定了 DNMT3A 基因中的从头杂合错义突变（R882H; 602769.0006）。作者指出，arg882 残基是急性髓性白血病（AML；参见 601626）的体细胞突变热点。

Shen 等人在 3 名无关的 TBRS 患者中（2017）在 DNMT3A 基因中的 arg882 残基上鉴定出 2 个不同的从头杂合突变：R882H 和 R882C（602769.0007）。沉等人（2017）指出，TBRS 患者的 DNMT3A 基因中有 23 种已知突变，其中包括 6 种复发突变。

DeMari 等人之前报道过一名 6 岁女孩（患者 5）。Balci 等人（2016） 3.5 岁时患有整体发育迟缓（MRD56; 617854）和 CLTC 基因杂合突变（118955.0001）（2020）鉴定了 DNMT3A 基因中反复出现的 R882C 突变的杂合性（602769.0007）。6 岁时，孩子出现淋巴结肿大、纵隔肿块和高钙血症，并被诊断为 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤。