中心粒卷曲蛋白，110-KD; CCP110

中心体蛋白，110-KD；CP110
KIAA0419

HGNC 批准的基因符号：CCP110

细胞遗传学定位：16p12.3 基因组坐标（GRCh38）：16:19,523,878-19,553,407（来自 NCBI）

▼ 描述

中心体是微管组织中心，由 2 个垂直定向的中心粒组成，周围有中心粒周围基质，微管从中心粒周围基质中发出并伸长。中心粒有助于中心体功能并参与有丝分裂过程中纺锤体极的形成。中心粒还充当使分化的纤毛细胞中的纤毛成核的基体。重新进入细胞周期的纤毛细胞必须在有丝分裂之前吸收其纤毛，以允许中心粒参与纺锤体极的形成。CCP110 在蛋白质复合物中发挥作用，参与中心粒从基础体功能向中心体功能的转变（Spektor 等，2007）。

▼ 克隆和表达

Ishikawa 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（1997）克隆了KIAA0419。转录本的 3 素 UTR 中有重复序列，推导的蛋白质包含 991 个氨基酸。多个组织的 RT-PCR 仅在睾丸中检测到 KIAA0419 表达。

Chen 等人通过筛选 HeLa 细胞 cDNA 表达文库中的 CDK（参见 CDK2；116953）底物（2002）克隆CP110。推导的 991 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 110 kD。CP110 在其 N 端和 C 端半部分包含卷曲螺旋结构域。卷曲螺旋结构域之间是 2 个细胞周期蛋白结合结构域和 2 个降解基序。CP110 还具有 10 个假定的 CDK2 磷酸化位点。Northern 印迹分析检测到睾丸中 5.6 kb CP110 转录物的表达最高，而在所有其他检查组织中的表达则低得多。CP110 在所有检查的细胞系中都有表达。在同步化胶质母细胞瘤细胞中，表达在 G1-to-S 转变时被诱导，并在 S 期达到峰值，此后 mRNA 水平显着下降。

▼ 基因功能

Chen 等人（2002）确定重组 CP110 被多种 CDK 复合物磷酸化，包括 CDK2/细胞周期蛋白 E（参见 123837）、CDK2/细胞周期蛋白 A（参见 604036）和 CDC2（116940）/细胞周期蛋白 B（参见 123836），但不被 CDK4（123829）/细胞周期蛋白 D（参见 168461）磷酸化。每个能够磷酸化 CP110 的 CDK 在体外与 CP110 形成稳定的复合物。用小干扰 RNA 消耗 CP110 会干扰人骨肉瘤细胞的中心体复制。不可磷酸化的 CP110 突变体的表达（保留了中心体的定位）诱导了多倍体。多倍体细胞没有表现出显着的中心体扩增。

Kleylein-Sohn 等人通过 siRNA 介导的耗竭和针对单个中心体蛋白的免疫电子显微镜观察（2007）发现 CP110、PLK4（605031）、SAS6（SASS6; 609321）、CPAP（CENPJ; 609279）、CEP135（611423）和 TUBG1（191135）在原中心粒形成的不同阶段是必需的，并且与不同的中心粒结构相关。SAS6 仅与新生原中心粒短暂相关，而 CEP135 和 CPAP 在亲代中心粒和新生中心粒的近端腔内形成核心结构。最后，CP110 被早期招募，然后与生长的远端相关联，表明中心粒通过在 CP110 帽下方插入 α-微管蛋白（参见 191110）/β-微管蛋白（191130）而伸长。

斯佩克托等人（2007）发现 CP110 与钙结合蛋白钙调蛋白（参见 114180）和中心蛋白（参见 603187）相互作用，并且它与质量范围从 300 kD 到 3 MDa 的离散蛋白质复合物进行分级。蛋白质印迹分析显示 CP110 与中心蛋白在一个复合物池中共定位，在另一池中与 CEP97（615864）共定位。Spektor 等人使用蛋白质相互作用和相互免疫沉淀测定（2007）证实了 CP110 和 CEP97 之间的直接相互作用，这需要 CP110 的 N 端区域和 CEP97 的中间和 C 端部分。两种蛋白也与钙调蛋白相互作用，但 CP110 和 CEP97 之间的相互作用不依赖于钙调蛋白。通过 RNA 干扰消耗 CP110 或 CEP97 会导致另一个从中心体消失。CP110和/或CEP97的耗竭引起中心粒远端部分的特异性和局部扰动，包括有丝分裂期间初级纤毛的异常形成，以及一系列有丝分裂缺陷，包括单极或多极纺锤体和有缺陷的胞质分裂。相反，CP110或CEP97的过度表达抑制了分化的小鼠3T3成纤维细胞和人RPE1细胞中纤毛的形成。在小鼠3T3细胞中，细胞分裂期间在中心粒中检测到Cp110，但在分化后的基体中未检测到Cp110。斯佩克托等人（2007）得出结论，CP110 和 CEP97 共同发挥作用，抑制有丝分裂期间中心体形成初级纤毛，并且它们随分化的下调允许中心粒转化为基体，以促进初级纤毛的生长。包括有丝分裂期间初级纤毛的异常形成，以及一系列有丝分裂缺陷，包括单极或多极纺锤体和胞质分裂缺陷。相反，CP110或CEP97的过度表达抑制了分化的小鼠3T3成纤维细胞和人RPE1细胞中纤毛的形成。在小鼠3T3细胞中，细胞分裂期间在中心粒中检测到Cp110，但在分化后的基体中未检测到Cp110。斯佩克托等人（2007）得出结论，CP110 和 CEP97 共同发挥作用，抑制有丝分裂期间中心体形成初级纤毛，并且它们随分化的下调允许中心粒转化为基体，以促进初级纤毛的生长。包括有丝分裂期间初级纤毛的异常形成，以及一系列有丝分裂缺陷，包括单极或多极纺锤体和胞质分裂缺陷。相反，CP110或CEP97的过度表达抑制了分化的小鼠3T3成纤维细胞和人RPE1细胞中纤毛的形成。在小鼠3T3细胞中，细胞分裂期间在中心粒中检测到Cp110，但在分化后的基体中未检测到Cp110。斯佩克托等人（2007）得出结论，CP110 和 CEP97 共同发挥作用，抑制有丝分裂期间中心体形成初级纤毛，并且它们随分化的下调允许中心粒转化为基体，以促进初级纤毛的生长。包括单极或多极纺锤体和有缺陷的胞质分裂。相反，CP110或CEP97的过度表达抑制了分化的小鼠3T3成纤维细胞和人RPE1细胞中纤毛的形成。在小鼠3T3细胞中，细胞分裂期间在中心粒中检测到Cp110，但在分化后的基体中未检测到Cp110。斯佩克托等人（2007）得出结论，CP110 和 CEP97 共同发挥作用，抑制有丝分裂期间中心体形成初级纤毛，并且它们随分化的下调允许中心粒转化为基体，以促进初级纤毛的生长。包括单极或多极纺锤体和有缺陷的胞质分裂。相反，CP110或CEP97的过度表达抑制了分化的小鼠3T3成纤维细胞和人RPE1细胞中纤毛的形成。在小鼠3T3细胞中，细胞分裂期间在中心粒中检测到Cp110，但在分化后的基体中未检测到Cp110。斯佩克托等人（2007）得出结论，CP110 和 CEP97 共同发挥作用，抑制有丝分裂期间中心体形成初级纤毛，并且它们随分化的下调允许中心粒转化为基体，以促进初级纤毛的生长。Cp110 在细胞分裂过程中在中心粒中检测到，但在分化后的基体中未检测到。斯佩克托等人（2007）得出结论，CP110 和 CEP97 共同发挥作用，抑制有丝分裂期间中心体形成初级纤毛，并且它们随分化的下调允许中心粒转化为基体，以促进初级纤毛的生长。Cp110 在细胞分裂过程中在中心粒中检测到，但在分化后的基体中未检测到。斯佩克托等人（2007）得出结论，CP110 和 CEP97 共同发挥作用，抑制有丝分裂期间中心体形成初级纤毛，并且它们随分化的下调允许中心粒转化为基体，以促进初级纤毛的生长。

Tsang 等人使用酵母 2-杂交分析（2008）发现 CP110 与人脑中的 CEP290（610142）相互作用。两种蛋白质在人胚胎肾细胞裂解物中以高分子复合物的形式迁移，但它们不与中心粒周围基质蛋白共洗脱。在 G0 期细胞中，CP110 定位于子代中心粒，CEP290 定位于母代中心粒和子代中心粒。CEP290 的敲低抑制了人 REP1 视网膜色素上皮细胞分化过程中的纤毛生成，并干扰了小 GTP 酶 RAB8A（165040）向中心体和纤毛的定位。相反，CP110 的敲除导致初级纤毛的异常形成。曾等人（2008）得出结论，CEP290与RAB8A合作促进纤毛发生，并且该功能被CP110拮抗。

D'Angiolella 等人从公正的筛选开始（2010）鉴定出 CP110（一种中心体复制所必需的蛋白质）作为细胞周期蛋白 F（600227）的相互作用物和底物。使用与其他 F框蛋白-底物对不同的底物结合模式，CP110 和细胞周期蛋白 F 在细胞周期的 G2 期在中心粒上物理结合，并且 CP110 被 SCF（细胞周期蛋白 F）泛素连接酶复合物泛素化（参见 603134），导致其降解。G2 期 siRNA 介导的细胞周期蛋白 F 缺失会诱导中心体和有丝分裂异常，例如多极纺锤体和带有滞后染色体的不对称双极纺锤体。这些表型通过共沉默 CP110 得到恢复，并通过表达不能结合细胞周期蛋白 F 的 CP110 稳定突变体来重现。最后，D'Angiolella 等人（2010）表明，培养细胞中稳定的 CP110 突变体的表达也会促进微核的形成，微核是染色体不稳定的标志。德安吉奥莱拉等人（2010）提出 SCF（细胞周期蛋白 F）介导的 CP110 降解对于有丝分裂的保真度和基因组完整性是必需的。

通过免疫沉淀分析，Kobayashi 等人（2011）发现内源性 KIF24（613747）在多种人类细胞系中与 CP110 和 CEP97 相互作用。KIF24 还与 CP110 共定位于母中心粒。在循环 RPE-1 细胞中，小干扰 RNA 介导的 KIF24 表达敲低显着增加了初级纤毛组装和母体中心粒 CP110 的丢失，但对纤毛长度或细胞周期进程没有影响。在不形成纤毛的 U2OS 细胞中，KIF24 的缺失对中心粒成熟或 CP110 或 CEP97 的中心体定位没有影响。KIF24 的过度表达会降低 RPE-1 细胞中谷氨酰化微管蛋白的含量（参见 602529）并抑制纤毛形成，但对细胞质微管没有影响。小林等人。

Goetz 等人使用小鼠胚胎成纤维细胞（2012）发现 Ttbk2（611695）需要从母体中心粒远端去除基底体帽蛋白 Cp110，从而启动纤毛发生。

Li 等人使用蛋白质相互作用和相互免疫沉淀测定（2012）发现 CP110 与 NEURL4 相互作用（615865）。人类细胞系中 NEURL4 的敲低导致微管组织中心异位形成和扩增，并增加 CP110 含量，导致具有假双极纺锤体和滞后染色体的异常有丝分裂。CP110 和 NEURL4 的共同缺失纠正了这些缺陷，表明表型依赖于细胞 CP110 含量的升高。相反，NEURL4的过度表达促进了CP110的泛素化和降解，并减少了CP110与中心粒的关联。

Li 等人使用人体细胞（2013）阐明了一种调节中心体复制的新机制，需要 USP33（615146），一种能够调节 CP110 水平的去泛素化酶。USP33 与 CP110 相互作用并主要在 S 期和 G2/M 期（中心粒复制和伸长的时期）定位于中心粒。USP33 有效且特异性地去泛素化 CP110，但不去泛素化其他细胞周期蛋白-F 底物。USP33 活性拮抗 SCF-cyclin-F 介导的泛素化并促进多余中心粒灶的生成，而 USP33 的消融会破坏 CP110 的稳定性，从而抑制中心体扩增和有丝分裂缺陷。李等人。

Mir34/Mir449 家族由位于 3 个基因组位点的 6 个同源 miRNA 组成：Mir34a（611172）、Mir34b（611374）、Mir34c（611375）、Mir449a（613131）、Mir449b（613132）和 Mir449c。宋等人（2014）报道称，缺乏所有 Mir34/Mir449 家族 miRNA 的小鼠表现出产后死亡、不孕以及因粘液纤毛清除缺陷导致的严重呼吸功能障碍。在小鼠和非洲爪蟾中，由于基体成熟和顶端对接缺陷，Mir34/Mir449缺陷的多纤毛细胞表现出纤毛长度和数量显着减少。Mir34/Mir449 对纤毛发生的影响至少部分是通过 Cp110（一种抑制纤毛组装的中心粒蛋白）的转录后抑制介导的。与此相一致的是，Mir34/Mir449 缺陷的多纤毛细胞中的 Cp110 敲低可通过挽救基体成熟和对接来恢复纤毛发生。宋等人（2014）得出的结论是，他们的发现阐明了 Mir34/Mir449 调节运动纤毛发生的保守细胞和分子机制。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Ishikawa 等人（1997）将 KIAA0419 基因定位到 16 号染色体。

Hartz（2012）根据 CP110 序列（GenBank AB007879）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 CP110 基因定位到染色体 16p12.3。